Nat. Commun. 2026 | 一种用于药物靶点亲和力预测的元学习与任务自适应方法
今天介绍的这项工作发表于 Nat. Commun. ，聚焦药物靶点亲和力预测（Drug–Target Affinity, DTA）中的“小样本新靶点泛化”问题。不同于传统深度学习方法高度依赖大规模标注数据、且难以适应未见靶点的局限，该研究提出了一种结合元学习（meta-learning）与任务自适应机制（adaptive task module）的DTA预测框架AdaMBind，通过动态任务采样与跨任务知识迁移，使模型能够在极少实验数据条件下快速建立对新靶点的亲和力认知。在方法上，该工作以“靶点”为元学习任务单元，将药物–靶点亲和力数据组织为多个子任务，并基于MAML框架学习可迁移初始化参数；同时，引入结合查询损失与支持集–查询集梯度一致性的自适应任务模块，对训练任务进行动态加权与“由易到难”的任务调度，从而提升训练稳定性与泛化能力。此外，模型还通过标签噪声注入策略增强鲁棒性，以缓解真实DTA数据中的噪声干扰。实验结果表明，AdaMBind在BindingDB、KIBA和Davis等多个基准数据集上均优于现有基线模型，尤其在few-shot条件和未见靶点预测中优势显著；进一步的虚拟筛选与真实药物发现实验显示，该方法能够在有限训练任务条件下有效识别ESR、TP53和FLT3等靶点的高亲和力候选分子，并成功发现具有实验验证活性的FLT3抑制剂，展示了元学习框架在低资源药物发现中的实际应用潜力。
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- 📄 论文: https://www.nature.com/articles/s41467-026-70554-5
- 💻 代码: https://github.com/Moohyun-w/AdaMBind
0 摘要
药物-靶标亲和力（DTA）的准确且稳健预测在药物发现过程中具有关键作用。尽管深度学习方法已推动DTA预测取得进展，但现有方法在训练数据有限及泛化能力不足方面仍面临挑战。提出了一种名为AdaMBind的新型DTA预测模型，该模型基于元学习框架并引入自适应任务模块，专门针对小样本场景设计。模型采用动态“由易到难”的任务调度机制，以提升训练效率和模型鲁棒性。在三个基准数据集上的实验结果表明，该模型在未见靶标的亲和力预测中优于8种基线模型，尤其在小样本条件下表现突出。在严格的数据受限条件下，成功识别出针对ESR和TP53的高亲和力化合物，并在虚拟筛选任务中取得优异表现。此外，在针对急性髓系白血病FLT3靶标的抑制剂发现中，成功筛选出具有显著抑制活性的候选化合物，并通过初步实验验证其有效性。整体结果表明，该模型为小样本条件下的DTA预测提供了一种稳健的框架。
1 引言
药物与其靶标结合以调控生物功能，是治疗干预的基本机制之一。药物-靶标亲和力（DTA）定量表征药物与靶标之间的相互作用强度，是指导治疗药物合理设计与优化的关键参数。因此，精确测定DTA在从头药物发现和药物再利用策略中具有重要意义。
传统的DTA实验测定方法，如等温滴定量热法（ITC）和表面等离子体共振（SPR），通常受限于时间成本高、费用昂贵以及操作复杂等问题。相比之下，计算预测方法在效率和成本方面具有显著优势，可实现数量级上的吞吐提升。尽管计算方法无法完全替代实验验证，但已成为初筛和候选优先级排序的重要工具，从而加速药物研发流程。其中，分子对接作为预测结合模式与相互作用强度的重要方法被广泛应用，但其实际应用受到计算复杂度高以及三维结构数据不足的限制。
近年来，基于深度学习的方法已成为DTA预测的重要工具。现有方法主要分为三类。第一类为基于序列的方法，直接从蛋白质氨基酸序列和药物SMILES字符串中提取表示，例如通过多特征提取器捕获全局与局部序列信息，或结合门控卷积神经网络与变分自编码器学习潜在表示。第二类为基于图的方法，将药物分子中的原子和化学键分别表示为图中的节点和边，同时蛋白质信息主要来源于其氨基酸序列。该类方法通常结合图神经网络与卷积结构，并通过注意力机制进行特征融合。第三类为基于结合口袋的方法，将蛋白质三维结构中的结合口袋信息与二维分子图结合，以提升预测能力。这类方法通过融合蛋白质三维结构、分子图及蛋白-配体相互作用网络实现更精确的建模。然而，当应用于缺乏实验结构或结合口袋定义不明确的新靶标时，该类方法仍存在局限。尽管部分工作利用AlphaFold预测结构进行补充，但对于构象高度灵活的蛋白质，动态结合位点仍难以解析。
尽管深度学习在DTA预测方面取得了显著进展，但在实际应用中仍面临两个关键瓶颈。首先，大多数模型在样本有限的情况下难以学习有效的靶标表示。在真实场景中，大量靶标缺乏充分表征，导致已知药物-靶标相互作用数据极度稀疏，这严重限制了模型提取鲁棒特征的能力，使得对这些靶标的有效建模成为主要挑战。其次，主流方法通常缺乏针对特定靶标的自适应机制或跨任务元知识迁移能力。在实际药物发现过程中，模型往往需要对未见过的靶标进行预测，这类任务不仅具有高度特异性，还要求模型具备较强的跨靶标泛化能力。因此，在仅有少量实验数据的情况下，如何利用有限信息快速建立靶标特异性认知并实现可靠预测，成为关键问题。具备小样本适应能力对于加速早期药物发现具有重要意义。
元学习，即“学习如何学习”，为解决上述问题提供了有效框架。不同于仅拟合特定任务数据分布的传统训练方式，元学习通过跨多个任务学习共享且可迁移的元知识。当面对数据极为有限的新靶标时，可利用已学习的元知识，仅通过少量样本进行快速微调，从而实现有效预测。在该框架下，数据被组织为多个子任务，每个任务围绕一个特定蛋白质，并包含与之相互作用的药物及其亲和力数值。近年来，一些基于元学习的DTA预测方法相继提出，例如通过引入对比学习增强跨任务关联建模，或利用注意力机制从支持集中提取信息以优化查询样本预测，以及通过任务自适应机制动态调整损失权重。然而，这些方法仍存在局限。例如，部分方法默认所有任务具有相同重要性并采用均匀随机采样，忽略了任务难度差异，可能导致模型受到噪声任务干扰，从而降低泛化能力。尽管部分方法通过动态加权缓解该问题，但仍依赖静态采样策略，难以完全避免噪声任务的影响。此外，这类方法通常依赖任务之间的相似性，当缺乏相似训练任务时，其泛化能力会受到影响。因此，有必要构建能够动态识别高价值任务、抑制噪声干扰并在有限数据条件下实现稳健泛化的元学习框架。
近年来，多任务学习与元学习领域逐渐形成共识，即不同任务对模型训练的贡献并不相同，尤其在数据分布不均或存在噪声任务时，均匀随机采样可能误导学习过程并降低模型泛化能力。在此背景下，一种更有效的学习策略被提出，即从简单任务开始，逐步过渡到更复杂任务，形成由易到难的学习过程。这一策略符合人类学习规律，在数据有限的情况下有助于提升训练效率与稳定性，并为构建自适应元学习框架提供了重要启示。
提出了一种名为AdaMBind的新型DTA预测模型，该模型基于元学习框架并结合自适应任务模块，旨在实现对未见靶标的高精度亲和力预测。模型由三个核心部分构成：基于MAML策略的元学习模块、自适应任务模块以及标签噪声注入策略。元学习模块通过在多个任务之间学习可迁移的初始化参数，使模型在数据稀缺条件下能够快速适应新靶标；自适应任务模块根据任务损失和梯度相似性动态筛选高价值任务；标签噪声策略用于增强模型鲁棒性并防止对噪声标注的过拟合。模型在BindingDB、KIBA和Davis三个基准数据集上进行训练与验证，并在不同任务划分策略及不同支持集规模下进行评估。实验结果表明，在多数评估指标上均优于八种基线模型，尤其在小样本条件下优势更加显著。进一步分析显示，自适应任务模块遵循由易到难的学习策略，在训练过程中优先选择损失较低且梯度一致性较高的任务，从而显著提升学习效率与模型泛化能力。在严格的小样本虚拟筛选实验中，在ESR和TP53靶标上取得了优异表现。此外，在针对急性髓系白血病靶标FLT3的抑制剂筛选中，成功识别出具有潜在活性的候选化合物，并通过初步实验验证其抑制效果。整体结果表明，该框架为小样本条件下的DTA预测提供了一种稳健有效的方法。
图1｜AdaMBind的整体架构 a. 模型以药物的分子图和靶标蛋白的氨基酸序列作为输入，并输出预测的结合亲和力. b. 在训练阶段，数据首先根据不同靶标划分为多个子任务，每个任务包含与该靶标相互作用的一组药物及其对应的亲和力数值. c. 自适应任务模块根据任务的重要性评分进行采样以构建元训练集. d. 在测试阶段，元学习器首先在测试任务的支持集上进行微调，采用多数设置（支持集包含40个DTA对）或小样本设置（支持集包含5个DTA对），随后用于预测未知药物-靶标对的结合亲和力。
2 结果
2.1 AdaMBind概述
提出了一种新的DTA预测模型AdaMBind，通过将元学习策略与自适应任务模块相结合，旨在解决在数据有限条件下有效提取药物-靶标亲和力信息的问题，并实现对未见靶标的准确预测。模型由三个模块组成：基于MAML策略的元学习模块、自适应任务模块以及标签噪声策略。
在训练阶段，原始数据首先被划分为多个子任务，每个任务由一个特定蛋白质及其对应的相互作用药物和亲和力值构成。为避免训练过程中受到噪声任务干扰，自适应任务模块对每个任务的价值进行动态评估并执行任务采样。采样权重由两个关键因素决定：任务在查询集上的损失，以及该任务支持集与查询集之间的梯度相似性。完成任务采样后，元学习模块基于选定任务执行元训练。
该过程采用双层优化结构。在内循环中，每个任务的基学习器以共享的元初始化参数为起点，在其支持集上通过若干次梯度下降实现快速参数适应，并在查询集上进行性能评估。在外循环中，将所有选定任务在查询集上的损失进行聚合，并以其总和作为目标函数，通过梯度下降更新元初始化参数。该过程的核心目标在于，通过在多个任务上反复模拟“快速适应-评估”过程，使元学习器获得能够快速适应新任务的初始化参数。为提升模型在实际场景中的鲁棒性并防止过拟合，在训练过程中对亲和力标签引入噪声作为正则化手段。
在测试阶段，对于未见过的靶标任务，首先使用训练得到的元学习器参数初始化基学习器，然后在该任务的支持集上进行少量梯度更新以实现快速适应。为模拟实际应用中不同程度的数据稀缺性，设置两种支持集规模：小样本设置（5个DTA对）和多数设置（40个DTA对）。随后，利用微调后的基学习器对测试任务查询集中的药物-靶标对进行亲和力预测。
2.2 随机任务划分下基线模型与AdaMBind的性能比较
为解决实际药物发现中两个关键问题，即对新靶标的泛化能力以及在数据稀缺条件下的学习能力，构建了一套系统评估方案，对模型性能进行全面分析。实验框架在两个层面展开：首先，通过随机任务划分策略将所有任务随机划分为元训练、元验证和元测试集合；其次，在每种任务划分下，进一步考察不同支持集规模条件下的模型表现，包括多数设置（每个任务支持集包含40个已知DTA对）和小样本设置（每个任务支持集仅包含5个已知DTA对）。
将AdaMBind与多种基线方法进行比较，包括非元学习方法（DeepDTA、HiSIF-DTA、ColdDTA、Co-VAE和PSICHIC）以及元学习方法（CML、MetaDTA、ZeroBind）。所有模型均在BindingDB、KIBA和Davis三个基准数据集上进行训练与测试。
为保证比较公平性，采用统一策略，将每个元测试任务的支持集单独作为微调数据集。所有非元学习基线模型在预测前均在该数据集上进行5步微调。相关结果在不同划分方案下进行了详细分析。
在随机任务划分条件下，多数设置中模型表现优异。在KIBA数据集上，相较于最优基线模型，MSE降低11.76%（从0.4868降至0.4295），CI提升6.05%（从0.7115增至0.7545），
在小样本设置下，优势同样明显。在KIBA数据集上，MSE降低14.45%，CI提升8.90%，
总体来看，在随机任务划分条件下，无论在多数设置还是小样本设置中，均表现出稳定且优异的预测性能，并显著优于现有基线方法。
图2｜随机任务划分下AdaMBind与基线模型的性能比较 a. 多数设置下各模型性能评估. b. 小样本设置下各模型性能评估. c. AdaMBind相对于最强基线模型在不同数据集及不同设置下的性能提升或下降热图. 评价指标包括MSE、CI、
2.3 基于序列相似性的全新任务划分下基线模型与AdaMBind的性能比较
全新任务划分旨在模拟更加具有挑战性的真实场景，即模型需要针对与训练集中靶标序列相似性较低的全新靶标进行亲和力预测。在该设置下，对AdaMBind与所有基线模型的泛化性能进行了比较。
图3｜基于序列相似性的全新任务划分下AdaMBind与基线模型的性能比较 a. 多数设置下各模型性能评估. b. 小样本设置下各模型性能评估. c. AdaMBind相对于最强基线模型在不同数据集及不同设置下的性能变化热图. 评价指标包括MSE、CI、
在多数设置下，KIBA数据集上相较于最优基线模型，MSE降低22.52%（从0.4680降至0.3626），CI提升4.97%（从0.7140增至0.7495），
在小样本设置下，优势更加明显。在KIBA数据集上，相较于最优基线模型，MSE降低24.83%，CI提升5.54%，
总体而言，在更具挑战性的全新任务划分条件下，无论在多数设置还是小样本设置中，均持续优于基线模型，显示出对完全未见蛋白靶标进行亲和力预测时具有较强的泛化能力。
2.4 跨域泛化评估
考虑到不同数据集之间的分布特征可能影响模型训练和泛化能力，对BindingDB、KIBA和Davis三个基准数据集的标签分布进行了系统分析。结果表明，KIBA数据集的亲和力数值主要集中于[11.20,11.92]区间，Davis数据集则集中于[5.00,5.52]区间，而BindingDB呈现中等程度的集中分布。这种分布集中性可能导致模型过拟合于主要分布区域，从而降低其对分布外样本的预测能力。
为进一步验证模型在不同数据分布之间的泛化能力，设计了基于全新任务划分的跨域泛化实验。具体而言，以KIBA作为源域，以BindingDB作为目标域进行跨域迁移验证。实验结果表明，在KIBA→BindingDB迁移任务中，在多数评价指标上均显著优于所有基线模型。
相较于表现较强的PSICHIC模型，CI提升1.34%（从0.7359增至0.7458），
整体结果表明，不仅在随机任务划分和全新任务划分条件下均优于现有方法，同时也充分体现出自适应任务元学习框架在提升分布外泛化能力和跨域迁移适应性方面的优势。
2.5 支持集大小敏感性分析
在真实药物发现过程中，不同任务的标注样本数量可能存在巨大差异。为评估模型在不同数据规模条件下的性能表现，专门设计了一系列实验，考察支持集大小对模型性能的影响。具体而言，将每个任务的支持集规模设置为5、10、20、30和40，并在BindingDB、KIBA和Davis三个数据集上进行测试。实验分别在随机任务划分和全新任务划分条件下开展。
图4｜支持集大小敏感性分析 a. 随机任务划分下不同支持集大小（5、10、20、30、40）对模型性能的影响. b. 基于序列相似性的全新任务划分下不同支持集大小对模型性能的影响. 评价指标为
在随机任务划分条件下，在BindingDB和KIBA两个数据集上，当支持集规模从5增加至40时，均持续取得最佳性能。在Davis数据集上，当支持集规模为40时，仅次于HiSIF模型。值得注意的是，即使在支持集规模极小的情况下，也表现出明显优势，并且随着样本数量增加，性能稳步提升。
其他基于元学习的方法，如MetaDTA和CML，也表现出类似趋势，但整体性能在不同数据集之间波动较大。例如，在BindingDB上表现较好，而在Davis和KIBA上的提升较为有限。相比之下，非元学习方法（包括HiSIF、ColdDTA和Co-VAE）在支持集较小（5或10个样本）时表现较差，仅在支持集增加至20或30后性能才明显改善。
在基于序列相似性的全新任务划分条件下，各模型表现趋势与随机任务划分基本一致。结果表明，在不同数据规模条件下均具有较高稳定性，而传统基线模型对数据规模更加敏感，严重依赖大量样本才能学习有效模式。
整体结果进一步验证了该模型能够仅利用有限样本实现快速有效适应，并在数据稀缺条件下完成有效知识迁移。
2.6 消融实验
为验证AdaMBind各模块对DTA预测性能的贡献，设计并实施了一系列消融实验。分别移除元学习模块、自适应任务模块以及训练阶段的标签噪声策略，同时保持其他组件不变，以评估各模块的重要性。所有实验均在多数设置条件下使用5组不同随机种子重复进行，以保证结果稳定性。
图5｜消融实验结果 a. 展示移除关键模块（元学习模块、自适应任务模块、标签噪声注入策略）对模型性能的影响. b. 在随机任务划分和全新任务划分下分别进行评估. 评价指标包括MSE、CI、
在BindingDB数据集上，完整模型在随机任务划分和全新任务划分条件下均在所有评价指标上取得最佳表现，表明每个模块均对DTA预测能力具有贡献。其中，移除元学习模块导致性能下降最为明显，说明该模块在未见靶标亲和力预测中具有核心作用。MAML通过在多个靶标任务之间共享和更新参数，使模型能够快速适应新任务，因此在数据有限条件下，其影响远大于其他模块。
此外，移除自适应任务模块同样导致预测精度下降。该模块通过动态调整任务采样概率，使模型能够优先选择与当前学习状态更加匹配的训练任务，从而增强在小样本和新靶标场景下的适应能力。
移除标签噪声注入策略后，各项指标均出现一定程度下降，表明该策略在提升模型鲁棒性方面发挥了积极作用。
总体来看，AdaMBind中的每个模块均对整体性能产生正向贡献。其中，元学习模块作为核心结构，实现了对新任务的快速适应，是解决冷启动靶标与小样本学习问题的关键。自适应任务模块通过动态调整元训练集进一步增强了模型适应能力，使其能够更好匹配任务特征；标签噪声注入策略则通过训练阶段引入扰动，提高了模型的鲁棒性与泛化能力。
2.7 自适应任务模块提升预测性能
消融实验结果表明，元学习模块是实现模型快速适应新靶标的核心组件，而自适应任务模块则通过动态构建元训练集进一步增强这种适应能力。为深入理解该模块如何在元学习过程中识别并优先选择高质量任务，对自适应任务模块所选择任务的特征及其对泛化性能提升的贡献进行了进一步分析。
自适应任务模块基于这样一种假设：在元学习过程中，并非所有任务都具有相同贡献。为此，引入了可学习适配器，通过两个关键因素量化任务重要性，即查询集上的损失以及支持集与查询集之间的梯度相似性。结果显示，具有较高查询损失的任务通常对应更高噪声或更高难度，因此会被赋予较低采样权重；相反，支持集与查询集之间梯度相似性较高的任务则获得更高权重。
图6｜自适应任务模块权重可视化 a. 在BindingDB数据集上的任务权重分布. b. 在KIBA数据集上的任务权重分布. c. 在Davis数据集上的任务权重分布. 横轴表示支持集与查询集之间的梯度相似度，纵轴表示查询集损失，不同颜色表示归一化后的任务权重，暖色表示较高权重，冷色表示较低权重。
结果表明，当支持集与查询集的优化方向更加一致时，模型能够从该任务中学习到更加有效的信息，从而获得更好的泛化性能，并被赋予更高采样权重。
这些结果与已有理论框架一致，即通过优先学习与目标假设更加一致的任务，并遵循“由易到难”的学习原则，可以提升学习效率与泛化能力。这也解释了为何自适应任务模块能够引导元学习器关注更加具有代表性和可迁移性的任务，从而提升整体元学习效果。
2.8 AdaMBind在超越训练任务相似性的条件下仍具有稳健泛化能力
在评估元学习模型对新任务泛化能力时，一个常见假设是模型能够从多样但相关的训练任务中学习可迁移知识。然而，模型性能往往高度依赖于测试任务与训练任务之间的特征分布相似性。这种依赖性限制了其在真实药物发现中的应用，因为新的靶标通常在序列或结构上与已知靶标存在显著差异。
为系统评估AdaMBind在任务分布偏移条件下的鲁棒性，设计了一项实验，用于定量分析模型性能与任务相似性之间的关系，并选取CML、ZeroBind和MetaDTA作为强基线模型进行比较。
每个任务被定义为围绕特定蛋白靶标展开的DTA预测问题，因此任务相似性由蛋白质的生物学特征以及对应药物的化学特征共同决定。为构建任务级表示，采用预训练蛋白语言模型ESM-2从氨基酸序列中提取蛋白质深层语义嵌入向量；同时，利用UniMol为每个药物提取深层语义嵌入向量。随后，对同一任务中所有药物的UniMol嵌入进行逐元素平均，以获得任务级药物表示。最终，将蛋白质ESM嵌入与药物平均UniMol嵌入进行拼接，形成该任务的最终表示向量。基于该表示，计算任意两个任务之间的余弦相似度，取值范围为[-1,1]，数值越接近1表示任务越相似。
基于任务表示，对于每个测试任务，计算其与所有训练任务之间的相似度，并将相似度超过0.6的训练任务定义为相似训练集，其规模记为Nsim。Nsim能够直观反映测试任务在训练分布中的“邻居”数量。为量化模型对相似性的依赖程度，引入泛化Gap，其定义为测试任务实际
为直观展示不同模型对任务相似性的依赖程度，对Gap与*Nsim之间的关系进行了可视化分析。结果表明，AdaMBind具有显著的泛化鲁棒性，其性能几乎不受任务相似性影响。这一特点在具有挑战性的KIBA数据集上尤为明显。随着Nsim增加，Gap并未呈现系统性变化趋势。线性回归分析进一步验证了这一点：Gap与Nsim*之间仅存在弱且不显著的正相关关系（Pearson’s r=0.09，p-value=0.79）。这表明，无论测试任务在训练集中拥有大量相似“邻居”还是极少相似“邻居”，模型在该任务上的实际
图7｜自适应任务模块权重可视化 a. 在BindingDB数据集上的任务权重分布. b. 在KIBA数据集上的任务权重分布. c. 在Davis数据集上的任务权重分布. 横轴表示支持集与查询集之间的梯度相似度，纵轴表示查询集损失，不同颜色表示归一化后的任务权重，暖色表示较高权重，冷色表示较低权重。
相比之下，其余元学习基线模型均表现出不同程度的任务相似性依赖。CML、ZeroBind和MetaDTA的Gap均随*Nsim*增加而呈现明显正相关趋势，其中部分相关关系具有统计显著性。这表明，这些模型的良好性能高度依赖于测试任务能够获得足够数量的高相似训练任务支持。当面对训练集中缺乏相似“邻居”的新靶标时，其泛化性能显著下降，说明其学习到的元知识跨任务迁移能力有限，难以有效应对真正的“冷启动”场景。
整体结果表明，在不依赖高度相似训练先验的情况下，AdaMBind仍能够为高度挑战性的全新靶标提供稳定可靠的亲和力预测，从而为解决药物发现中的冷启动问题提供了更强大的计算工具。
2.9 ESR与TP53靶标药物发现验证力
在真实药物发现过程中，可用于模型训练的数据通常极为有限，这主要体现在两个方面：蛋白质靶标多样性受限，以及结合亲和力测量数据不足。靶标多样性不足会导致元训练任务数量有限，从而削弱模型对未见靶标的泛化能力；而每个任务中结合数据不足则增加了模型从小规模支持集中学习准确药物-靶标相互作用模式的难度。
为评估AdaMBind在真实约束条件下的应用潜力，设计了一项虚拟筛选任务，用于评估模型在“元任务数量有限”以及“支持集规模有限”双重挑战下识别高亲和力药物-靶标相互作用的能力。
图8｜自适应任务模块权重可视化 a. 在BindingDB数据集上的任务权重分布. b. 在KIBA数据集上的任务权重分布. c. 在Davis数据集上的任务权重分布. 横轴表示支持集与查询集之间的梯度相似度，纵轴表示查询集损失，不同颜色表示归一化后的任务权重，暖色表示较高权重，冷色表示较低权重。
该实验基于LIT-PCBA数据集构建。该数据集的一个显著特点是靶标多样性有限，从而引入了“元任务数量有限”的额外挑战。这种设置更接近真实药物开发场景，即可用训练任务数量有限且靶标多样性不足。
实验中，根据不同蛋白靶标将数据划分为15个任务，其中随机选取ESR和TP53作为测试任务，其余13个任务用于训练。在构建元训练任务时，移除了非活性化合物，仅保留活性化合物，以更好模拟真实药物筛选过程中对高亲和力化合物的识别需求。每个任务随机选取15个活性化合物构成支持集，其余活性化合物作为查询集。在元测试任务中，同样利用15个活性样本构建支持集，其余活性与非活性化合物共同构成预测查询集。
其中，ESR任务共包含3908个化合物，仅有2.30%属于活性化合物；TP53任务包含3409个化合物，其中仅1.91%被标记为活性。在上述设置下，对AdaMBind及各基线模型进行重新训练，并应用于两个测试任务，目标是在大量候选化合物中准确识别具有潜在药理活性的高亲和力化合物。
为验证模型性能，采用富集因子（EF）@1%与EF@5%作为评价指标。较高的EF值意味着模型能够更有效地将高亲和力活性化合物排序至预测列表前列。
在ESR预测任务中，EF@1%达到4.208，EF@5%达到4.396；在TP53任务中，EF@1%达到4.197，EF@5%达到3.687，均显著优于其他基线模型。
2.10 FLT3高效抑制剂发现应用
FLT3（FMS-like tyrosine kinase 3）是一种III类受体酪氨酸激酶，在急性髓系白血病（AML）的发生与发展中发挥关键作用。FLT3突变，尤其是内部串联重复（ITD）突变，是AML中最常见的驱动突变之一，并与较差预后密切相关。因此，开发针对FLT3的高效抑制剂具有重要临床价值。
为验证AdaMBind在真实药物发现任务中的应用能力，进一步开展了针对FLT3抑制剂发现的实验。首先，从DrugBank数据库中收集候选化合物，并利用训练后的模型对其与FLT3之间的结合亲和力进行预测。随后，根据预测亲和力对候选化合物进行排序，并选取排名前20的化合物进行进一步分析。
表1｜自适应任务模块权重可视化 a. 在BindingDB数据集上的任务权重分布. b. 在KIBA数据集上的任务权重分布. c. 在Davis数据集上的任务权重分布. 横轴表示支持集与查询集之间的梯度相似度，纵轴表示查询集损失，不同颜色表示归一化后的任务权重，暖色表示较高权重，冷色表示较低权重。
结果显示，在排名前20的候选化合物中，有10个化合物得到已有文献或AutoDock分子对接结果支持，表明这些化合物可能具有FLT3抑制活性。其中，部分化合物已被报道具有抗肿瘤活性或激酶抑制能力。
进一步对排名靠前的候选化合物进行了实验验证。其中，Staurosporine表现出显著FLT3抑制活性。实验结果表明，该化合物能够有效抑制FLT3激酶功能，验证了模型预测结果的可靠性。
图9｜自适应任务模块权重可视化 a. 在BindingDB数据集上的任务权重分布. b. 在KIBA数据集上的任务权重分布. c. 在Davis数据集上的任务权重分布. 横轴表示支持集与查询集之间的梯度相似度，纵轴表示查询集损失，不同颜色表示归一化后的任务权重，暖色表示较高权重，冷色表示较低权重。
整体结果表明，即使在训练数据有限的条件下，AdaMBind仍能够有效识别潜在高活性化合物，并在真实药物筛选任务中展现出较强应用价值。
讨论
DTA预测是计算机辅助药物发现中的核心任务之一。尽管近年来深度学习方法在该领域取得显著进展，但在真实场景中，模型仍面临数据稀缺、未见靶标泛化能力不足以及跨任务迁移能力有限等问题。尤其是在早期药物研发阶段，针对新靶标通常仅能获得极少量实验数据，这使得传统深度学习模型难以建立有效表示。
为解决上述问题，构建了AdaMBind框架，将元学习、自适应任务采样以及标签噪声注入策略进行结合，以提升模型在小样本和未见靶标场景下的预测能力。实验结果表明，在BindingDB、KIBA和Davis三个基准数据集上，无论在随机任务划分还是基于序列相似性的全新任务划分条件下，均持续优于现有基线模型，尤其在小样本条件下优势更加明显。
与传统方法相比，AdaMBind具有几个关键优势。首先，基于MAML的元学习模块能够通过多个任务学习共享初始化参数，从而在面对新靶标时仅利用少量样本即可实现快速适应。这种能力对于解决冷启动问题尤为重要。其次，自适应任务模块通过综合考虑查询损失与梯度相似性，对训练任务进行动态筛选，从而优先学习更加具有代表性与可迁移性的任务，并降低噪声任务带来的负面影响。进一步分析表明，该模块遵循由易到难的学习模式，有助于提升训练稳定性与泛化能力。此外，标签噪声注入策略通过在训练阶段引入扰动，提高了模型鲁棒性并减轻了过拟合问题。
进一步开展的跨域泛化实验和任务相似性分析表明，AdaMBind对训练任务相似性的依赖较低，即使在训练集中缺乏高度相似任务的情况下，仍能够保持稳定性能。这一特点对于真实药物发现具有重要意义，因为新靶标往往与已有靶标差异较大，而传统元学习模型通常高度依赖于相似训练任务。
在真实应用验证方面，在ESR、TP53以及FLT3等多个靶标上均取得良好结果。其中，在LIT-PCBA数据集上的虚拟筛选实验表明，能够在极少支持样本和有限元任务条件下有效识别高亲和力活性化合物；在FLT3抑制剂发现任务中，成功从DrugBank候选化合物中筛选出具有潜在活性的分子，并通过实验验证了Staurosporine的FLT3抑制能力。这些结果进一步说明，该框架不仅能够在标准基准测试中取得优异性能，同时也具备真实药物研发应用潜力。
尽管取得了较好结果，仍存在一些局限性。当前模型主要依赖于蛋白质序列和药物分子图信息，而未充分利用蛋白质动态构象变化、配体诱导适应性以及更丰富的结构生物学信息。在面对高度柔性蛋白或复杂结合机制时，预测能力仍可能受到限制。此外，虽然元学习能够缓解数据稀缺问题，但在极端低资源场景下，模型性能仍会受到任务分布与训练数据质量影响。
未来可进一步结合蛋白质三维结构、分子动力学信息以及多模态生物学数据，以提升对复杂药物-靶标相互作用的建模能力。同时，也可探索更加高效的任务调度策略与不确定性估计方法，以增强模型在真实药物筛选流程中的可靠性与可解释性。
整体来看，AdaMBind为小样本条件下的DTA预测提供了一种有效且稳健的解决方案，并为基于元学习的药物发现研究提供了新的思路。