AS 2026 | 先进人工智能技术如何塑造药物—药物与药物—靶点相互作用建模

今天介绍的是发表在 Advanced Science 的一篇综述，文章聚焦药物—药物相互作用（DDI）与药物—靶点相互作用（DTI)的人工智能建模，系统梳理了从分子序列、图结构和生物医学知识图谱，到图神经网络、Transformer与大语言模型的发展脉络。不同于以往将DDI和DTI分别讨论的做法，作者从共同的生物学机制、模型架构和学习范式出发，将二者置于统一框架中比较，并通过定量实验揭示泛化不足与捷径学习等关键问题。这项工作为构建兼顾药物疗效、靶点结合和联合用药安全性的统一模型提供了清晰思路，也为AI辅助药物发现与治疗方案设计带来了重要参考。

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📄 论文: https://doi.org/10.1002/advs.75819
💻 代码: https://github.com/WangGroup-AI/AI4DrugInteraction

0 摘要

药物分子相互作用包括药物—药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）和药物—靶点相互作用（drug-target interaction，DTI），对药物发现与临床安全至关重要，并日益受到人工智能技术的推动。尽管DDI和DTI过去常被视为两个彼此独立的领域，但二者在生物学机制和模型设计方面高度关联。为了促进两个领域协同发展，这篇综述首先总结了不同DDI和DTI预测任务中采用的先进AI技术，随后从核心架构、特征工程和模型学习范式三个方面考察二者并行发展的路径，揭示特征工程模式和模型设计趋势的逐渐趋同。文章还通过定量实验识别并评估了泛化能力不足、捷径学习等关键挑战，并提出构建统一模型的未来方向，以进一步发挥AI在加速药物发现和治疗设计方面的作用。

1 引言

传统药物发现与开发流程耗时长、资源消耗大，而且淘汰率很高。其中一个关键难题，是如何有效刻画现有化合物的药理与理化特征，包括药物分子和蛋白质靶点之间产生预期作用机制的相互作用，以及可能引发意外副作用的相互作用。在这一背景下，两个预测任务受到广泛关注：一是DDI预测，二是DTI预测。

DDI描述一种药物与另一种药物合用时，其疗效、代谢或毒性发生改变的现象，直接关系到联合治疗的安全性和有效性。DTI则是理解药物作用机制、发现新的药物—靶点组合以及阐明脱靶效应的基础。随着人工智能和深度学习在科学研究中的快速发展，深度神经网络已成为药物发现中分子相互作用建模的重要工具。相关计算方法已经从依赖相似性假设和手工特征工程的早期方案，演化到图神经网络（graph neural network，GNN）、Transformer和大语言模型（large language model，LLM）等精心设计的架构。这些模型可从药物与靶蛋白的分子序列、结构以及更广泛的生物医学知识图谱（biomedical knowledge graph，BKG）中学习复杂的相互作用模式。

尽管深度学习显著推动了DDI和DTI预测，但两个任务共有的模式与趋势长期未得到充分重视和利用。多数模型只针对DDI或DTI中的一个任务设计，实际上二者高度关联，可以用统一方式描述。这种共性主要来自两个方面：一是代谢和信号通路层面的共同生物学机制，二是相近的模型架构演进趋势。

在药代动力学层面，一种药物作为作用方时，可能抑制或诱导细胞色素P450家族等代谢酶。这种对酶功能的调节首先体现为DTI效应，随后改变合用药物的代谢清除过程，导致异常血药浓度，最终表现为毒性或治疗失败等典型DDI效应。在药效学层面，两种药物也可能直接竞争同一分子靶点的结合位点，或者分别结合于同一信号通路中的不同靶点，从而产生DDI。正因为这些机制相似，DDI和DTI模型也呈现相近的发展轨迹：输入从单一特征转向异构BKG，架构从简单神经网络发展到GNN、Transformer乃至大规模基础模型，以捕获复杂结构及长程依赖；针对数据稀缺问题，两个领域也越来越多地采用自监督学习和元学习策略。

AI驱动的DDI和DTI预测还面临一组共同挑战。首先，泛化能力不足仍是主要瓶颈。分子相互作用建模中的泛化能力，是指模型在冷启动场景下仍能保持稳健、准确预测的能力；此时测试集中的新型生物实体在训练阶段完全不可见。与测试实体和训练实体较为相似的热启动场景相比，DDI和DTI模型在冷启动条件下通常出现明显性能下降，说明现有方法可能尚未充分掌握分子相互作用的内在规律。

其次，两个领域都存在捷径学习。深度学习模型可能不去学习药物对或药物—靶点之间的生化相容性，而是记忆训练过程中高频出现的药物或靶点。结果是，训练集中正标签比例越高的实体往往得到越高的预测分数，真实的生物学属性反而被忽略。第三，数据质量和整理标准直接决定模型比较是否公平，但现有研究采用的预处理和数据划分流程差异很大，导致数据集质量与规模不一致，进而产生有偏的基准评价。具有价值的私有数据难以获取，也限制了模型探索更广阔生化空间的能力。此外，模型复杂度与计算成本之间的平衡，以及更完善的可解释性原则，同样值得重视。

基于这些问题，这篇综述考察了DDI和DTI深度学习方法的协同演进。文章先对药物分子相互作用预测任务进行分类，明确两个领域的科学问题与输入数据标准；再系统梳理最新AI模型，比较输入特征、架构创新和学习范式；随后总结DDI和DTI共有的特征工程模式和设计趋势；进一步通过定量分析讨论冷启动泛化和捷径学习等交叉挑战；最后展望未来发展方向，为AI驱动的药物分子相互作用建模提供整体视角。

2 药物分子相互作用预测任务分类

药物分子相互作用预测主要分为药物-药物相互作用（Drug-Drug Interaction，DDI）预测和药物-靶点相互作用（Drug-Target Interaction，DTI）预测。这两个领域均可以被纳入通用的关系学习（relational learning）框架，用于处理特定类型的生物医学实体及其关系。

设包含不同实体的集合为 $E$ ，其中每个实体表示为 $e$ 。同时，定义 $R$ 为所有实体对之间关系 $r$ 的集合。对于DDI预测和DTI预测任务，每条数据均包含两个实体 $e_{i}$ 和 $e_{j}$ ，以及它们之间的关系 $r_{i j} \in R$ 。所有预测任务的具体设置如图1所示。

图1｜DDI与DTI预测任务的不同设置。 a. 二元DDI预测判断两种药物之间是否存在相互作用；b. 多分类DDI预测判断药物对以何种方式发生相互作用；c. 多标签DDI预测允许同一药物对同时对应多种作用类型；d. 二元DTI预测判断药物是否与靶点结合；e. 药物—靶点亲和力预测估计结合强度；f. 作用机制预测判断药物对靶点产生激活、抑制或其他功能影响。

2.1 DDI预测任务

设 $D = {e_{i}^{d r u g}}$ 为 $E$ 中全部药物实体的集合， $R_{D D I} = {r_{i j}^{D D I}} \subset R$ 为所有可能DDI类型的集合。一条已知DDI可表示为三元组 $⟨ e_{i}^{d r u g}, r_{i j}^{D D I}, e_{j}^{d r u g} ⟩$ ，其中两个实体均属于 $D$ ，关系属于 $R_{D D I}$ 。DDI预测最常见的形式包括二元分类和多分类，并正逐步扩展到多标签学习。

2.1.1 二元DDI预测

二元任务判断两种药物之间是否存在某种相互作用，目标是学习评分函数 $f : D \times D \to [0, 1]$ 。函数接收两个药物实体并输出概率分数：1表示可能发生相互作用，0表示不会发生相互作用。它回答的是“药物 $e_{i}^{d r u g}$ 与药物 $e_{j}^{d r u g}$ 是否相互作用”。

2.1.2 多分类DDI预测

多分类任务在二元判断的基础上进一步预测特定关系类型 $r_{i j}$ ，目标函数为 $f : D \times D \to R_{D D I}$ 。关系类型既可以是高层次药理机制，也可以是具体临床不良事件。它回答的是“两种药物将以何种方式发生相互作用”。

2.1.3 多标签DDI预测

真实临床环境中，两种药物的相互作用通常不限于单一结果，一对药物可能同时引起药代动力学变化和药效学不良反应。多标签DDI预测不再假设类别互斥，而是为给定药物对预测有效关系子集 $Y \subseteq R_{D D I}$ 。其映射可写为 $f : D \times D \to {0, 1}^{| R_{D D I} |}$ ，输出二进制向量分别表示每种相互作用类型是否存在。

2.1.4 不同DDI任务之间的关系

二元、多分类和多标签DDI预测构成一条从简单分类到深入机制刻画，再到真实临床建模的演进路径。三者在监督信号、输出结构和生物学解释方面各不相同，也因此形成不同的模型设计原则。

二元预测首先发挥基础安全筛查作用，对药物组合进行总体风险评价。它输出单一概率，主要由正、负相互作用药物对监督。模型的核心是捕获药物对的全局拓扑关系或整体结构相似性，采用二元交叉熵优化的框架通常即可完成任务。在此基础上，对比学习和异构图网络可进一步实现复杂结构对齐并获得更稳健的表示。

多分类预测通过识别具体作用机制或不良事件增强生物学解释，输出互斥类别上的概率分布。为了区分多种相互作用类型，模型不仅要获取全局信息，还要显式识别触发不同作用的局部子结构或化学基序。因此，细粒度基序学习和关系感知架构成为重要方向。对于罕见但严重临床事件形成的长尾分布，还需要元学习或零样本迁移等专门策略。

多标签预测最贴近真实临床场景，因为药代动力学变化和药效学结果可以同时发生。它输出由非互斥多热标签监督的高维二进制向量，主要难点是建模标签之间隐含的依赖和共现关系。为捕获这些关系并缓解数据稀疏问题，模型开始采用基于流的消息传递、自动化子图选择和LLM等先进学习范式。

2.2 DTI预测任务

DTI预测与DDI具有相似形式。设 $T = {e_{j}^{t a r g e t}}$ 为蛋白质靶点集合， $R_{D T I} = {r_{i j}^{D T I}} \subset R$ 为可能的DTI类型集合。一条已知DTI表示为 $⟨ e_{i}^{d r u g}, r_{i j}^{D T I}, e_{j}^{t a r g e t} ⟩$ 。该领域传统上被建模为二元分类任务，现已扩展到亲和力回归以及作用机制多分类任务。

2.2.1 二元DTI预测

二元DTI预测判断药物与靶蛋白之间是否存在相互作用，目标是学习 $f : D \times T \to [0, 1]$ 。概率1表示药物可能与靶点相互作用，0表示没有相互作用。它回答的是“药物是否与指定靶点结合”。

2.2.2 药物—靶点亲和力预测

除判断是否存在相互作用外，衡量结合强度同样是药物发现的关键。药物—靶点亲和力（drug-target affinity，DTA）预测通常被表述为回归问题，目标函数为 $f : D \times T \to R$ 。输出为连续亲和力值，常对应解离常数 $K_{d}$ 、抑制常数 $K_{i}$ 或半数抑制浓度 $I C_{50}$ 等实验指标。若将亲和力预测扩展到针对特定靶点的大规模候选化合物排序，就形成了虚拟筛选任务。

2.2.3 作用机制预测

为了深入理解药效，还需要确定药物结合靶点后的功能结果，例如激活或抑制。作用机制（mechanism of action，MoA）预测与DDI多分类相似。设 $R_{M o A} \subset R_{D T I}$ 为功能机制关系子集，目标是学习 $f : D \times T \to R_{M o A}$ ，识别药物施加于靶点的具体药理作用。

2.2.4 不同DTI任务之间的关系

DTI预测同样遵循从二元结合判断、热力学亲和力到功能性作用机制的层级演进，这一变化对应着不同的方法选择。

二元DTI预测输出单一概率，由离散的正、负药物—靶点对监督。在真实场景中，它面临明显的类别不平衡、已知关系稀疏以及新分子分布外问题。自监督对比学习、LLM和领域适配可以丰富初始表示并缓解数据稀缺与深层网络过平滑；双向注意力、多视图图学习和不确定性量化则有助于处理复杂异构拓扑。

亲和力预测把任务从分类转为回归，以 $I C_{50}$ 、 $K_{d}$ 或 $K_{i}$ 等连续标量为输出，通常采用均方误差监督优化。连续监督要求模型学习细粒度理化特征，而不能只依赖宽泛的拓扑接近性，因此需要连续优化策略和多模态特征整合，将多源序列和分子图准确映射为结合强度。

MoA预测关注结合产生的功能后果。即使药物具有较高亲和力，其治疗价值仍取决于具体调控效应。准确预测MoA需要把深层结构特征与下游生物通路相结合，这种功能复杂性推动了统一多任务框架的发展，以整合不同相互作用类型并获得更全面、临床上更可靠的药理画像。

2.3 小结

DDI与DTI任务都从基础拓扑关联走向复杂药理机制。随着生物实体和关系不断增多，两个领域都需要高质量且信息丰富的输入特征、有效并具有洞察力的架构，以及能够提升泛化性和解释性的先进学习范式。图1所示任务分类为后续比较不同AI方法建立了统一坐标。

3 先进AI技术与深度学习方法

在算法快速发展的推动下，DDI和DTI预测模型经历了明显转型。原文表1和表2分别从核心架构、特征工程、主要贡献和任务类型总结最新模型。本节沿着特征工程、核心架构和学习范式三个维度分析技术进展，并把各方法与图1定义的任务对应起来。图2进一步以树状分类展示从简单框架到整合异构知识和先进机制的复杂系统这一演进过程。

表1｜最新DDI预测模型汇总。 表中按照任务类型列出代表性模型，并比较其核心架构、特征工程方法与主要贡献。

表2｜最新DTI预测模型汇总。 表中按照二元预测、DTA预测及MoA预测等任务类型，比较代表性模型的核心架构、特征工程方法与主要贡献。

图2｜先进DDI与DTI预测方法的统一分类体系。 第一层橙色节点按照输入数据模态分类，包括纯拓扑、异构图、一维序列、多模态融合和基于张量的相似性矩阵；第二层浅蓝色节点按照核心架构组织，包括标准GNN、Transformer和卷积神经网络（CNN）等；末端叶节点以不同深色区分，将模型映射到二元分类、多分类、多标签、DTA预测、MoA预测和虚拟筛选等下游任务。

3.1 AI驱动的DDI预测

3.1.1 DDI预测方法的演进

在输入特征方面，深度学习模型从分子内在结构逐步扩展到外部语义知识。MDJCL融合一维序列、二维图和三维构象，在多个粒度上捕获理化性质；DSN-DDI把药物对作为统一视图，同时学习分子内原子特征和分子间相互作用模式。MSKG-DDI与MKG-FENN进一步引入异构BKG，提供更广泛的生物学背景。KnowDDI和EmerGNN并不直接使用整张图，而是提取关系感知的证据子图，从而弥补相互作用标签稀疏。LLM-DDI则代表了另一项重要转变：它摆脱纯结构输入，利用LLM处理药物文本描述，生成能够捕获结构化数据库中隐含生物医学概念的语义嵌入。

在核心架构方面，各模型着力克服特定结构限制并捕获复杂依赖。KGCNN引入空间感知胶囊网络改进标准消息传递，保留分子子结构之间的层级姿态和空间关系。TIGER将拓扑信息直接注入双通道异构图Transformer，以捕获局部GNN容易遗漏的全局依赖。DrugDAGT和MeTDDI分别使用专门注意力机制建模原子—化学键相互作用和功能基序。不同于深度神经网络，CTF-DDI使用经Hessian正则化强化的约束张量分解，展示了严格数学建模的有效性；RCAN-DDI则将生成对抗网络用于特征融合，促使结构表示和拓扑表示互补。

学习范式的演进主要回应人工设计偏差、数据稀缺和可解释性问题。AutoDDI与CSSE-DDI采用神经架构搜索，自动选择GNN编码器和子图采样方案，降低对人工设计的依赖。RareDDIE利用元学习处理罕见事件，DSIL-DDI通过领域不变子结构学习提升泛化。PHGL-DDI和EDDINet采用自监督对比学习，从分子图和生物网络的无标签数据中提取稳健表示。DDI-GCN与GGI-DDI通过识别决定相互作用的关键化学基序增强解释性，MOTOR则利用迭代拓扑细化动态修正含噪网络结构。

3.1.2 DDI方法与任务的匹配

二元DDI预测的首要需求是从全局拓扑中判断相互作用是否存在，因此采用标准图聚合器或张量分解的MDJCL、CTF-DDI、AutoDDI等方法较为适合。为了利用药物结构对齐获得更稳健的二元分类，双视图学习、粒计算、基序导向学习、空间感知胶囊网络及多种先进图网络可作为结构增强手段。

多分类任务需要区分具体药理机制，模型必须从宏观拓扑进一步深入到细粒度特征和局部基序。定制子图选择、多尺度基序提取以及结合知识嵌入的架构可以显式分离功能基团；领域不变学习和双注意力对比学习有助于捕获复杂边语义；面对罕见不良事件的数据稀疏问题，元学习表现出较强潜力。

多标签场景需要处理共现标签之间的隐含依赖。融合基于流的图网络或LLM的框架可以更好地处理不平衡分布，并揭示高维标签相关性。

3.2 AI驱动的DTI预测

3.2.1 DTI预测方法的演进

DTI数据工程同样从简单序列输入转向高维、多模态表示。TripletMultiDTI和EADTN继续改进标准一维序列与SMILES的特征适配；EviDTI通过GeoGNN显式加入三维分子构象，强调空间结构是决定结合的必要条件。MGNDTI以门控机制融合分子图、SMILES和蛋白质序列，并动态调节不同特征的重要性。异构网络方面，DMHGNN通过多视图学习综合元路径与相似性网络，GSRF-DTI构建专门的药物—靶点对网络以直接捕获边级关联。DTI-LM则使用LLM产生的冻结嵌入，使图注意力网络即使在冷启动场景下也能基于高质量语义特征推理。

架构创新主要聚焦长程依赖和精细相互作用建模。IGT将Transformer编码器适配于分子图；BINDTI把双向意图网络与ACmix编码器结合，捕获复杂药物—靶点相互作用。ReduMixDTI利用基于重构的降维机制和可解释多通道交叉注意力减少高维特征冗余；FDTIIT使用Hilbert-Schmidt独立性准则，平衡交互信息和独立信息的提取。GENNDTI在图中引入具有生物学意义的路由节点，促进高效信息交换；NASNet-DTI采用依赖节点的局部平滑策略，缓解深层GNN过平滑并保留节点差异；DeFuseDTI使用双分支编码器和多视图融合注意力突出关键结合因素。

新的学习范式则针对标签稀缺、分布偏移和预测可靠性展开。DTIAM建立统一自监督预训练框架，从大量无标签数据学习稳健表示；SSLDTI通过对比任务最大化局部子图与全局结构之间的互信息。MMDG-DTI、MlanDTI和ZeroBind结合领域泛化、元学习、领域对抗训练或半监督领域适配，以处理训练数据和真实数据之间的分布偏移。DTI-HAN通过模糊分类和图注意力降低无标签数据中潜在假阴性的影响。PSF-DTI使用伪标签监督指导多图融合，EviDTI则借助证据深度学习量化预测不确定性，在结合分数之外提供可靠性指标。

3.2.2 DTI方法与任务的匹配

二元DTI筛选经常面对冷启动场景下的分布外分子和数据稀疏问题。自监督对比学习、零样本子图匹配以及伪标签监督的多图融合是有前景的解决方案；LLM与领域适配能够减轻领域偏移并增强表示。为了完成空间层面的药物—靶点对齐并捕获复杂拓扑，双向注意力、多模态门控、交互信息提取和异构图网络都得到有效应用。面对相互作用网络中的噪声，证据深度学习和稳健框架还能量化不确定性并减少假阴性。

DTA预测的重点转向热力学性质，对连续优化和多模态特征整合提出更高要求。使用三元组损失优化的表示学习，以及自监督预训练Transformer，可以把多源序列和分子图映射到连续结合强度，而不是依赖宽泛的拓扑邻近性。

MoA预测必须把物理结合与下游生物通路整合起来。对于这一复杂多分类任务，结合多视图生物学背景和自监督预训练的统一多任务框架，可提供更贴近真实临床建模需求的相互作用画像。

4 共同模式与发展趋势

DDI和DTI预测的并行演进显示，两个领域在特征工程和模型设计方面正逐渐趋同。

4.1 从特征提取走向知识整合

第一项明显变化，是从简单特征提取转向整体知识整合。早期模型往往假设药物和靶点仅由自身化学结构或序列特征定义，而近期方法更多采用系统视角，把生物实体置于更完整的BKG中。一个生物分子的身份不仅取决于自身结构，还取决于其所在的外部相互作用网络，包括通路、酶和疾病。KnowDDI和EmerGNN等模型编码这些异构关系后，不再只进行模式匹配，而是能够围绕潜在生物学机制推理，从而为直接证据稀疏的实体补充结构模型容易遗漏的背景信息。

4.2 采用预训练基础模型

第二项趋势是从头训练逐步转向预训练—微调范式。尤其是以大量蛋白质序列和化学表示训练的LLM，为特征工程带来重要提升。传统深度学习模型必须从有限标注数据中重新学习生化规律，而LLM-DDI和DTI-LM等方法可以把基础生化知识引入下游任务。借助从已知化学和生物空间中学习的表示，模型有望缓解数据稀缺，即使面对冷启动的新化合物，也能获得包含关键理化性质、更加稳健且可泛化的初始嵌入。

4.3 GNN与Transformer架构融合

第三项趋势是GNN与Transformer的深度融合，而不再单独依赖某一种架构。GNN善于编码分子拓扑以及实体之间的相互作用，但捕获长程依赖的能力有限；Transformer的自注意力机制可以同时获取全局背景。融合二者优势的混合深度学习框架，因而成为复杂相互作用预测中更强大、更统一的主干网络。

4.4 对可信AI的需求

随着深度学习模型在药物发现中的作用日益重要，传统“黑箱”预测已不足以提供生物学洞见和指导药物设计。两个领域都在把解释机制直接嵌入模型架构，从事后解释转向内生可解释性，例如依据特定化学基序推理，或用注意力图识别关键结合残基。证据深度学习等不确定性量化方法也越来越受重视，使模型能够区分高置信度预测与临床场景中的不确定猜测。

除了提升透明度，临床和药理应用中的可靠性还必须由生物学证据严格验证。分子和细胞层面的体外实验是重要标准：DDI预测可以通过细胞活力实验验证药物对的协同或拮抗毒性，DTI预测则可用表面等离子体共振和等温滴定量热法量化结合亲和力。湿实验受到成本和时间限制时，分子动力学模拟等基于物理的方法可以作为生物物理桥梁，检验AI预测相互作用的结构稳定性和热力学可行性。在人群层面，还可以把计算预测与FDA不良事件报告系统中的真实世界数据比较，确认所预测的药物相互作用及相关不良事件是否确实发生于患者。这些验证共同保障AI模型从理论计算走向真实应用的转化价值。

5 共同局限与挑战

5.1 泛化能力不足

DDI和DTI预测的一项核心挑战，是模型对新化学空间的泛化能力。为评估这一能力，可以把预测分为冷启动和热启动场景：冷启动测试集中至少有一个药物或靶点实体在训练期间从未出现，热启动测试中的两个实体则都已在训练集中出现。

冷启动场景通常通过特定数据划分策略构造。随机划分可用于DDI和DTI，但两个领域也各有更严格的方案。DDI预测可按Tanimoto相似性阈值过滤化学重叠，确保模型真正面对新的化学空间；按照FDA批准时间划分，可以模拟药物开发的时间顺序；对于DrugComb等依赖背景的药物协同预测，还可以按细胞系划分，以检验模型能否把学到的协同模式迁移到未见过的生物环境。DTI预测则可依据Bemis-Murcko骨架聚类或蛋白质序列一致性划分训练集和测试集，考察模型能否跨化学骨架和蛋白质家族迁移相互作用模式。这些设计有助于防止信息泄漏，并真实反映模型向更广泛化学实体外推的能力。

图3｜DDI与DTI预测中的冷启动场景及性能评估。a. DDI冷启动划分包括随机划分，以及基于Tanimoto相似性的化学异质性过滤、FDA批准日期和细胞系划分；这些策略模拟模型预测全新治疗实体相互作用的真实场景。b. DTI冷启动划分包括随机划分、药物骨架划分和靶点序列一致性过滤，用于检验模型跨未见化学骨架和蛋白质序列的泛化能力。c、d. 在DrugBank上比较DDI预测的随机冷启动与热启动性能，并评价ROC和PR曲线下面积。e、f. 在BindingDB上以相同指标比较DTI预测的冷启动与热启动性能。

尽管先进模型在DrugBank、PDBbind和BioSNAP等数据集的热启动场景中表现优异，其冷启动性能往往明显下降。图3c—f显示，无论DDI还是DTI，冷启动时ROC和PR曲线下面积均大幅降低；当药物对或药物—靶点对中的两个实体都未在训练中出现时，性能又明显差于只含一个未见实体的情况。因此，现有深度学习模型虽然适合已知药物和靶点，但泛化不足仍是新药设计中的关键障碍。

文章还分析了少样本、零样本和迁移学习条件下的表现。针对样本数少于20的罕见DDI事件，图4a比较了多个基线架构在五样本场景中的ROC-AUC，每个测试实例只能获得5个相关药物对示例。以RareDDIE为例，从五样本、一样本到零样本，AUC与F1分数均明显下降，说明数据稀疏仍严重限制模型对新实体的泛化能力。

图4｜DDI与DTI预测在少样本、零样本和迁移学习场景下的性能。a. 多种DDI模型在五样本场景中的表现，每个测试实例提供5个相关药物对示例。b. RareDDIE在五样本、一样本和零样本场景下的表现，随着可检索信息减少，性能明显下降；a、b中的罕见事件指样本少于20的药物对事件类型。c、d. MMDG-DTI在跨数据集迁移中的ROC-AUC和PR-AUC，训练源域与未见目标域选自BindingDB、DrugBank、Human和C.elegans；阴影表示实验标准差。

目前把元学习和迁移学习用于药物相互作用预测的研究仍然不多，已有尝试在异构生物医学领域之间的泛化也不均衡。MMDG-DTI进行跨数据集迁移时，PR-AUC下降到约0.70，突出了领域偏移带来的挑战。未来需要更有效地对齐不同数据集的特征分布，确保迁移知识在多种生物医学背景下仍然稳健、可用。

5.2 捷径学习

捷径学习是另一项突出问题。模型在训练中可能没有学习基本物理相互作用规律，而是利用数据偏差和虚假相关性，例如记忆占主导地位的配体子结构、特定实验条件或实体出现频率。

严格的验证协议对于区分真实相互作用信号和实体级记忆至关重要。TransformerCPI采用的标签反转实验是一种代表性方法。研究发现，模型仅靠记忆特定配体的出现频率，就可能在常规数据集上取得具有误导性的高分。为评估这种偏差，可构建对称数据集：若药物 $e_{i}^{d r u g}$ 与靶点 $e_{m}^{t a r g e t}$ 相互作用、但不与 $e_{n}^{t a r g e t}$ 相互作用，则数据集中还要包含药物 $e_{j}^{d r u g}$ 与 $e_{n}^{t a r g e t}$ 相互作用、但不与 $e_{m}^{t a r g e t}$ 相互作用的配对样本。模型必须在相同实体处于不同背景时给出相反判断，由此检验它究竟学会了真实配对逻辑，还是只依赖数据偏差。

文章进一步提出自配对伪负样本实验。首先计算训练集中每个药物或靶点的正标签比例，以衡量实体热度；模型训练收敛后，再将同一实体组成输入对，包括DDI中的 $⟨ e_{i}^{d r u g}, e_{i}^{d r u g} ⟩$ ，以及DTI中的 $⟨ e_{i}^{d r u g}, e_{i}^{d r u g} ⟩$ 和 $⟨ e_{i}^{t a r g e t}, e_{i}^{t a r g e t} ⟩$ 。这些自配对实体作为伪负样本，理论上相互作用概率应接近0，因为药物或靶点自身既不会与自己产生这种结合，也不应表现出相应副作用或协同效应。

为覆盖不同核心架构，实验选取MDJCL、MGNDTI、MDF-SA-DDI和DLM-DTI，涉及Transformer、GNN、CNN、自编码器和LLM。MDJCL分别用Transformer和GNN提取序列与结构特征，再通过混合交叉注意力融合；MDF-SA-DDI以CNN和自编码器并行处理药物对，再由Transformer聚合潜在向量；MGNDTI用Transformer和GNN编码序列与结构，通过多模态门控对齐药物和靶点表示；DLM-DTI使用预训练LLM编码分子序列，并通过师生蒸馏细化靶点特征。

图5｜训练集中实体的正标签比例与其作为唯一输入时预测相互作用概率之间的相关性。a. MDJCL在Pang数据集上评估DDI药物自配对；b. MDF-SA-DDI在Deng数据集上评估DDI药物自配对；c、d. MGNDTI在BioSNAP上分别评估DTI药物自配对与靶点自配对；e、f. DLM-DTI在BindingDB上分别评估DTI药物自配对与靶点自配对。各面板均计算Pearson相关系数，并进行双侧Student's t检验。

图5显示，大量伪负样本仍得到很高的相互作用概率，说明模型未能识别这些不合理输入。预测概率与实体正标签比例之间的Pearson相关系数为0.3787—0.6348，且 $p$ 值均小于 $10^{- 19}$ 。这表明现有模型倾向于记忆热门生物实体，并根据实体在数据中的流行程度分配高分，而不是捕获真正的分子相互作用机制。

自配对伪负样本分析比需要人工构造严格对称样本的标签反转实验更易扩展，可以在整个数据集范围内量化度偏差的连续影响，也可推广到包含复杂共现语义关系的多分类和多标签DDI任务。两种协议从不同角度为识别捷径学习提供了互补证据。

5.3 数据质量与整理标准的异质性

除了把未观察到的相互作用当作负样本，DDI和DTI都受到标签噪声及实验条件不一致的影响。例如，把不同实验中的 $I C_{50}$ 和 $K_{i}$ 亲和力数据聚合，会引入较高方差，从而形成仅靠算法改进无法突破的理论性能上限。不同模型的数据整理策略也会生成规模差异巨大的版本。

图6｜常用DDI预测数据集的统计分析。a. 不同模型使用同一数据集时药物数量的差异；b. 不同模型使用同一数据集时相互作用数量的差异。纵轴列出不同数据集，颜色表示数据集适用的DDI任务类型，数值采用对数尺度。

图6显示，即使名义上使用同一DDI数据集，不同模型采用的实体数也可能相差很大，其中DrugBank尤其明显：药物相互作用数量从6541到365984不等，差异超过两个数量级。任意过滤条件和各自不同的预处理策略是主要原因。此时直接比较模型报告的性能会自然产生偏差，并掩盖真正的预测能力。

DrugComb虽然是背景依赖药物协同任务的金标准基准，但部分研究只在NCI-ALMANAC或O'Neil等特定子集上评价，也会造成隐性数据碎片化。DTI领域同样存在这一问题，Activation、BindingDB、BioSNAP、C.elegans、DTKG、Davis、DrugBank、Human、Inhibition、KIBA、Luo's Dataset、NeoDTI-net、Yamanishi_08和deepDR-net等数据集都可能因负采样比例、活性阈值和过滤条件不同而形成不同规模。

图7｜常用DTI预测数据集的统计分析。 a. 不同DTI数据集中蛋白质数、药物数与相互作用类型数之间的关系；同一数据集被多个模型以不同规模使用时，实体和关系数量取几何平均值。b. 不同模型使用同一数据集时药物数量的变化；c. 靶点数量的变化；d. 相互作用类型数量的变化。颜色表示适用的DTI任务类型，数值采用对数尺度。

如果数据整理标准不统一，就无法判断性能提升究竟来自模型创新，还是来自人为构造的较简单任务。因此，需要建立严格、统一的数据整理标准，完整公开预处理与过滤流程。同时，制药行业中的“数据孤岛”阻碍跨机构多样化数据的利用，隐私保护技术、联邦学习等新方案有望缓解这一问题，并提升模型的泛化能力和准确性。

5.4 多模态复杂性

从一维序列、二维图到精确三维结构和多维组学数据，整合不同模态具有提高预测精度的巨大潜力，也带来实际困难。不同来源和格式具有各自独立的特征空间，通常需要定制编码器，因此模型设计的难度和复杂度不可避免地增加。

表3｜DDI与DTI预测中的三类多模态数据融合策略，包括早期融合、中间融合和晚期融合。

多模态融合主要包括早期融合、中间融合和晚期融合。早期融合先把原始或浅层特征拼接，再交给统一模型处理，结构简单，但容易受到尺度不一致和异构噪声影响；中间融合先用专门编码器处理各模态，再在隐空间中进行交互，可以学习跨模态关系，但架构和训练更加复杂；晚期融合则组合各模态模型的最终预测，模块化程度高、便于替换，却难以捕获细粒度模态交互。综合比较表明，中间融合已成为主流，因为它在表达复杂药物—药物及药物—靶点关系方面取得了较好平衡，而结构更简单的早期和晚期融合通常难以充分处理异构数据与复杂模态依赖。

5.5 可解释性有限

多数模型通过基于注意力的可视化展示解释性。然而，对化学子结构的静态映射忽略了分子结合与相互作用的动态复杂性，这些图像往往反映模型学到的统计相关，而非内在物理机制，造成算法解释与生理现实脱节。因此，未来的解释方法需要从“模型关注了哪里”进一步走向“这些结构为何以及如何产生作用”，并与实验和物理验证相结合。

6 展望

DDI和DTI方法各自发展已经形成丰富方案，但两个领域持续割裂也意味着协同机会被浪费。二者具有共同模式、模型趋势和挑战，因此DDI预测不应继续被视为孤立任务，而应重新理解为特定DTI画像在系统层面的结果。新模型可以同时学习药物—靶点亲和力和药物—药物相互作用，而不是分别训练编码器。统一多任务模型在各目标之间共享药物和蛋白质编码器，并行训练后便可充分利用丰富的蛋白质—配体结合信息，增强系统级药物相互作用预测。

实现这一目标的第一步，是开发通用且具有物理信息的分子表示编码器。除了二维分子结构，编码器还应把三维构象和一维理化性质整合到统一潜在空间，捕获可服务于不同下游任务的复杂分子规律。第二步是在统一编码器上建立符合真实生化机制的解码方式，而不是简单添加互不相关的预测头。许多DDI本质上是DTI机制的下游结果，因此架构应明确表达这种因果关系。例如，把DTA预测产生的中间潜在表示作为DDI分类的先验信息，使网络将系统级判断落实到具体靶点事件上，同时提升准确性和可解释性。

第三步是设计自适应联合优化策略。直接把DTI回归的均方误差与DDI分类的二元交叉熵相加，容易造成梯度冲突和负迁移；梯度投影等技术可动态平衡任务特异梯度，使共享参数更新对多个任务都有益。第四步是增加数据关联的丰富度，把同一生物实体尽可能映射到相关实体。单个药物可以同时关联其对蛋白质靶点的连续亲和力，以及与其他药物之间的离散相互作用类型，由此追踪微观结合事件如何产生宏观临床不良反应，以及临床表型如何反向调节微观靶点亲和力。

数据质量与模型设计同样重要。自然语言处理可以从专利、学位论文和补充材料中发掘现有数据集之外的“暗数据”，包括负结果和失败实验。这些信息能够减少模型偏差，补充更真实的化学空间，并通过更完整的药理背景缓解冷启动问题。BioGPT和Med-PaLM等LLM为这一数据挖掘范式提供了新机会。不同于依赖固定模式匹配的传统方法，LLM能够对大量非结构化生物医学文献和临床报告进行深层上下文推理，并提取数据库中难以直接发现的隐含关系和潜在药理协同。

例如，一项研究可能发现某药物抑制一条信号通路，另一项研究则指出该通路的激活与某蛋白表达有关。LLM可通过跨文档推理整合这些分散信息，推断潜在的间接调节关系。持续学习能力还有助于从临床报告中提炼生物与化学规律，使LLM从被动接收信息转为主动提出候选药物组合，并把更有希望的方案交由后续生物学验证。

生成模型的快速发展是AI药物发现的另一重要前沿。理想框架应能合理设计新分子，在优化目标DTI画像的同时尽量降低不良DDI风险。但当前生成模型有时会给出化学上有效、三维物理上却不合理的分子，因此未来需要把物理约束和几何先验直接纳入生成过程。物理信息神经网络（physics-informed neural network，PINN）和机器学习力场（machine learning force field，MLFF）是有潜力的解决方案。

PINN和MLFF相关研究表明，把能量景观、静电作用和长程相互作用等明确物理先验加入网络结构与损失函数，可以增强模型在不同化学空间中的稳健性和泛化能力。基于PINN的机器学习势能框架能够联合优化多种物理约束，仅使用有限训练样本即可可靠预测宏观扩散性质。ViSNet利用几何增强等变GNN和具有物理信息的向量—标量交互描述生物分子的势能面与原子力；ViSNet-PIMA进一步建模非局部相互作用中的极化效应，使MLFF更准确地覆盖关键长程作用。SO3LR把SO3krates神经网络与短程排斥、长程静电力和色散结合，实现可迁移的多分子体系模拟。与此同时，编码药效团或相互作用模式的三维感知生成框架表明，结构先验有助于获得几何形态更真实、结合姿态更稳定且更能迁移到未见靶点的配体。

最后，未来预测模型还应依托统一生物医学知识，从相关性走向因果性，把DTI和DDI关系作为相互联系的组成部分持续构建和更新。当前方法常将两者放在不同网络中，掩盖靶点结合与药物相互作用之间的因果联系。引入因果推断后，模型可以从预测工具升级为干预工具，回答“改变某一官能团会怎样影响系统性DDI画像”等反事实问题。

具体而言，可以把结构因果模型（structural causal model，SCM）或Pearl的do演算直接融入表示学习，并在SCM中定义 $e_{i}^{d r u g} \to e_{m}^{t a r g e t} \to P a t h w a y \leftarrow e_{j}^{d r u g}$ 等药物相互作用元路径。通过反事实推理，模型可以检验：如果在潜在空间中人为消除药物 $e_{i}^{d r u g}$ 与靶点 $e_{m}^{t a r g e t}$ 之间的结合亲和力，预测的DDI是否仍会发生。从单纯预测转向具有物理基础的合理设计，将塑造下一代AI驱动的药物发现。