NMI 2026 | PanPep系统：基于元学习的抗原特异性T细胞受体识别预测

今天介绍的是发表在 Nature Machine Intelligence 上的一项研究工作。该研究针对T细胞受体（TCR）识别肽段时存在的实验筛选难以覆盖所有抗原组合的问题，提出了一种基于元学习的PanPep框架。该方法通过训练元学习器捕捉不同肽–TCR交互的共享特征，并结合少样本或零样本学习，实现对未知抗原的泛化预测。在独立构建的数据集和虚拟筛选实验中，PanPep在早期识别潜在TCR结合子上表现优于现有方法，同时可扩展用于TCRα和TCRαβ预测，覆盖更接近生理的应用场景。研究结果表明，尽管PanPep在部分情况下仍受限于训练数据和负样本策略，但其框架提供了可复用、可扩展的解决方案，为抗原–TCR结合预测和免疫相关药物设计提供了新的技术路径。

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0 摘要

准确预测肽与T细胞受体（TCR）的结合对于免疫治疗、疫苗设计和诊断具有重要意义。PanPep是一种元学习框架，用于实现对多样化TCR结合肽的泛化预测。对PanPep的可重复性和实际应用性进行了全面且无偏的评估。在原始数据集上重现了其报告的性能，并进一步通过分类指标和虚拟筛选富集评估将其与对照工具进行了基准比较。利用新整理的独立数据集，结果显示在少量或未知TCR结合肽的情况下，PanPep在对未见抗原的泛化能力上优于其他方法，前提是在背景抽样负例策略下；然而，在负例重洗的条件下，这一优势减弱，因为该条件通过引入更难的负例构成了更具挑战性的评估环境。PanPep还被扩展用于肽–TCRα和肽–TCRαβ结合预测，显示其在更生物学和生理学相关的情境中具有适用性。尽管具有一定优势，PanPep在早期结合肽富集和对新TCR的稳健性方面仍存在局限，表明性能对模型架构、训练数据组成以及负例抽样策略敏感。该工作建立了一个可重复且可扩展的泛肽–TCR结合预测基准框架，结果为实际TCR结合肽发现中的模型选择和稳健性评估提供了指导。同时，研究结果表明，准确且具泛化能力的TCR结合预测仍然是一个尚未解决的挑战。

1 引言

T细胞受体（TCR）识别由主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的肽，从而启动适应性免疫反应。识别肽特异性TCR结合肽对于免疫治疗、疫苗设计和诊断应用至关重要，尤其是在靶向新抗原和新型抗原时。由于肽和TCR的组合多样性极大，进行全面的实验筛选并不现实。计算预测提供了一种成本低、可扩展且高效的替代方案，可通过高通量计算筛选弥合序列多样性与实验限制之间的差距。

早期的计算方法通过基于序列相似性对TCR进行分组来预测抗原–TCR相互作用，代表工具包括GLIPH、GIANA和DeepTCR。尽管在特定情境下有效，这些方法通常受限于抗原类型和特定的人类白细胞抗原（HLA）等位基因，泛化能力有限。近年来，基于人工智能的工具将该任务重新表述为序列建模问题，使用氨基酸的标记化表示和基于注意力的架构来推断肽–TCR相互作用。典型模型包括DLpTCR、ERGO、pMTnet、TEIM和PanPep。其他模型，如PISTE、UnifyImmun和deepAntigen，则将范围扩展至HLA–抗原–TCR多聚体。

图1｜PanPep 可重复使用工作流程示意 a. 用于再现和评估 PanPep 的工作流程。模型使用 TCR 链的 CDR3 区域和目标肽段作为输入。PanPep 在多个肽段数据集上训练元学习器，然后适配到特定肽段任务，生成在多数样本（>100 个已知 TCR 结合者）和少样本（5–100 个已知 TCR 结合者）环境下的任务学习器。对于已知 TCR 结合者少于五个的肽段，PanPep 从元学习阶段提炼零样本学习器。这些学习器用于预测肽段–TCR 结合评分，以进行分类或对给定肽段的候选 TCR 进行排序，从而实现分类和虚拟筛选的评估。分类性能通过 ROC-AUC 和 PR-AUC 在背景抽样和重排负样本策略下评估。虚拟筛选性能通过富集图、BEDROC 分数和命中率评估。 b. 该研究设计的五种测试场景，用于评估 PanPep 的可重复使用性：原始和新整理数据集上的推理和训练水平可重复性，以及扩展到肽段–TCRα 和肽段–TCRαβ 结合识别。

尽管取得了进展，肽–TCR结合预测仍面临挑战，这是由于抗原序列和TCR类型的极端多样性。模型容易在结合肽丰富的肽上过拟合，从而限制在稀有或未见抗原上的表现。为应对这一问题，提出了Pan-Peptide元学习框架（PanPep），通过训练元学习器捕捉多样化肽–TCR相互作用的共享特征以增强泛化能力。该元学习器可作为特定肽的可适应基础模型，通过多数学习（超过100个已知结合肽）或少量学习（5–100个标注结合肽）进行调整。PanPep使用神经图灵机（NTM）支持零样本学习，并使用少于五个已标注结合肽的肽进行评估，从而为每种抗原生成定制预测器，比单一通用模型在生物多样性适应性上更强。

尽管PanPep取得了显著进展，其实际应用性仍需进一步评估。首先，其基于分类的评估依赖负例抽样，这可能引入评估偏差。该领域主要采用两种负例抽样策略，包括重洗已知正例配对（重洗策略）和从背景序列库中随机抽取负例（背景抽样策略）。为避免重洗策略因交叉反应TCR引入的假阴性，PanPep选择背景抽样。然而，该方法可能在实际应用中因抗原无关负例而高估性能。其次，许多工具优化于狭义情境，如已知肽或常见MHC等位基因，在新肽或不熟悉的TCR库上的性能往往下降。第三，PanPep模型仅使用TCRβ链，因TCRα链数据有限而未使用，这可能在临床和免疫学场景中降低预测信心。因此，尽管PanPep具有进展意义，仍需更广泛的验证以揭示必要的方法改进，从而确保TCR结合肽预测在实际免疫应用中的可靠性和实用性。

研究评估了PanPep的可重复使用性，其独特价值在于作为唯一利用元学习解决肽–TCR结合数据长尾不平衡问题的模型。尽管近期出现了若干新模型，它们依赖标准监督学习，缺乏少样本或零样本预测能力。PanPep及其原报告的对照模型和两种近期提出的模型均通过多折分类指标和基于富集的虚拟筛选评估进行了基准测试。研究期间收集了与PanPep原训练数据完全不重叠的新独立测试集，从而严格评估模型在全新肽–全新TCR场景中的泛化能力。此外，将PanPep扩展至TCRα链和TCRαβ配对输入，提供了更自然、密切相关的使用场景，用于评估其在长尾数据环境下的可用性和泛化能力。在统一的PanPep架构中实现TCRα、TCRβ和TCRαβ预测，也为未来跨TCR链共享表示、约束和归纳偏置的整合奠定了基础。

2 结果

以下报告了PanPep在五种情境下的重用性测试结果。评估首先检验了PanPep在推理层面和训练层面的可重复性，使用了原始数据集以及新整理的独立数据集。随后评估了其向肽–TCRα和肽–TCRαβ结合识别任务的扩展能力，应用相同的源代码于这些新任务数据集。

2.1 推理层面可重复性

2.1.1 案例1：使用PanPep提供的数据集重现性能。

通过直接在PanPep的测试数据集上评估原始发布模型权重，同时整合包含肽的最新TCR结合肽信息，评估推理层面的可重复性。更新后的结合肽导致重现性能与PanPep报告的结果存在差异，凸显了PanPep在少样本设置中的优势，但在多数样本和零样本设置中存在明显局限。加入更新的结合肽还确保评估肽的所有已注释TCR结合肽均被包含，为提出的虚拟筛选评估提供支持。

为评估稳定性，遵循PanPep的平衡分类协议，在两种负例抽样策略下进行了100折交叉验证。在多数组（≥100个TCRβ结合肽）、少样本组（5–100个结合肽）和零样本组（<5个结合肽）中，ROC曲线下面积（ROC-AUC）和精确率–召回率曲线下面积（PR-AUC）的箱线图与PanPep报告的性能高度一致。值得注意的是，DLpTCR和ERGO-II的结果与PanPep报告存在差异，因为这些工具最初在不同测试数据集上进行了基准测试。在这些设置中，PanPep在多数组表现不佳，各工具间的相对性能趋势在两个数据集上不一致。然而，在对PanPep自身测试集的直接比较中，PanPep在背景抽样策略下在三组中均优于其他工具。在重洗策略下，其预测能力下降，接近随机猜测。

为进一步解析两种负例抽样策略间的性能差异，将PanPep在多数组和少样本组的100折分类评估中代表折的预测结果分解为混淆矩阵。结果显示，重洗策略下性能下降主要由于假阳性率增加。该策略通过置换正例肽–TCR配对生成负例，引入了与真实结合肽在序列上高度相似的“困难负例”。PanPep可能因在元学习训练中对正标签配对的TCR过度记忆而误分类这些样本。相比之下，背景抽样策略从高度异质的TCR库生成负例，遇到此类困难TCR的概率极低，因此适应性未能暴露模型足够的代表性负例以纠正记忆偏差。这表明：(1) PanPep的学习强烈依赖于TCR信息；(2) 当前背景抽样负例难以准确模拟非结合TCR的真实分布，两种负例抽样策略间存在分布差距。

为了扩展分析，通过100折交叉验证量化两种负例抽样策略下的性能方差。ROC-AUC和PR-AUC的方差在少样本和零样本组中显著高于多数组。这种不稳定性表明，当前基准协议中使用的小规模、人工平衡负例子集未能反映真实肽–TCRβ相互作用的规模和多样性，从而引入评估偏差。

2.1.2 虚拟筛选视角下的替代评估方案

在实际应用中，肽–TCRβ结合识别的目标是从TCR库中优先筛选潜在结合肽，以支持下游疫苗或治疗设计。为与此目标一致，提出采用虚拟筛选形式对肽–TCRβ预测器进行基准测试，该策略较重洗或背景抽样更贴近实际应用。该评估策略计算给定肽与整个TCRβ库的所有可能配对，重点关注真实结合配对在前列的早期富集。在富集曲线中，PanPep在多数、少样本和零样本设置下均在前列取得更高成功率，优于DLpTCR和ERGO-II，确认其在识别给定肽的TCRβ结合肽方面比对照工具更具判别力，尽管在零样本分类并使用重洗负例时仍存在局限。使用Boltzmann增强的接收器工作特征（BEDROC）以及命中率指标，PanPep持续显示优于对照工具的优势。

2.1.3 案例2：使用独立新数据集挑战PanPep的泛化能力

为评估泛化能力，构建了独立测试集，包括原训练数据中未见的肽和新TCRβ序列，并验证该数据集对所有对照方法同样未见。利用该数据集，对PanPep的元学习器、其蒸馏变体以及控制工具DLpTCR、ERGO-II、UnifyImmun（在PanPep两年后发布）和线性随机森林基线进行了公平评估。

图2｜PanPep、DLpTCR 与 ERGO-II 在肽段–TCRβ 结合数据上的性能比较 a–c. 在多数样本 (a)、少样本 (b) 和零样本 (c) 设置下，使用背景抽样负样本进行 100 折交叉验证的平衡分类评估 ROC-AUC。 d–f. 在多数样本 (d)、少样本 (e) 和零样本 (f) 设置下，使用重排负样本进行 100 折交叉验证的平衡分类评估 ROC-AUC。PanPep 与其他模型之间的统计显著性通过配对双侧 Student t 检验在 100 折验证结果 (n = 100 次独立验证) 上评估。箱线图由最小值和最大值 (须端点) 定义，箱体表示四分位间距 (25–75 百分位)，中线表示中位数 (50 百分位)。 g–i. 评估虚拟筛选性能的富集图，分别对应多数样本 (g)、少样本 (h) 和零样本 (i) 设置。早期富集区域显示模型在最少实验努力下高效识别 TCR 结合者的能力。

在多数组中，任务适应的PanPep模型优于所有对照工具，在ROC-AUC、PR-AUC和虚拟筛选指标上获得显著提升。在少样本组中亦呈现相似趋势，各指标均有一致改善。适应模型显著优于其元学习器（P<0.0001），尤其在多数组，受益于更多的支持样本（多数组>100，少样本组约3–5）和更多训练迭代次数（多数组1,000，少样本组3）。在零样本组中，PanPep在使用背景抽样负例时，在虚拟筛选和分类任务中均表现出良好性能，显示其有潜力用于筛选先前未见肽的潜在TCR结合肽。然而，在多数组和零样本组中，重洗策略下PanPep表现接近随机，且控制工具在重洗负例训练下表现更佳。这再次凸显两种负例抽样策略之间的分布差距及其对模型性能的显著影响。所有对照工具在零样本组中难以达到可比性能，可能由于它们训练于特定肽集和不同TCR库，在分布外测试中稳健性有限，这一点在各自原始研究报告的基准测试中得到支持。

图3｜PanPep、DLpTCR、ERGO-II、UnifyInmmun 和随机森林在新整理独立数据集上的虚拟筛选与分类评估性能 a–c. 多数样本设置下的虚拟筛选 (富集图, a) 和分类评估 (背景抽样 ROC-AUCs, b 及重排负样本 ROC-AUCs, c) 的 100 折交叉验证。 d–f. 少样本设置下的相应评估，包括富集图 (d)、背景抽样 ROC-AUCs (e) 和重排负样本 ROC-AUCs (f)。 g–i. 零样本设置下的相应评估，包括富集图 (g)、背景抽样 ROC-AUCs (h) 和重排负样本 ROC-AUCs (i)。适配 PanPep 与其他模型之间的统计显著性通过配对双侧 Student t 检验在 100 折验证结果 (n = 100 次独立验证) 上评估。 j–k. 对未见肽段–未见 TCRβ 子集的背景抽样 (j) 和重排负样本 (k) 100 折交叉验证的 ROC-AUCs。PanPep-distil 与其他模型之间的统计显著性通过配对双侧 Student t 检验在 100 折验证结果 (n = 100 次独立验证) 上评估。箱线图由最小值和最大值 (须端点) 定义，箱体表示四分位间距 (25–75 百分位)，中线表示中位数 (50 百分位)。 l. 未见肽段–未见 TCRβ 子集的富集图。

图4｜再现 PanPep 在独立数据集上的性能 a–c. 多数样本设置下十次再现的虚拟筛选 (富集图, a) 和分类评估 (背景抽样 ROC-AUCs, b 及重排负样本 ROC-AUCs, c)。 d–f. 少样本设置下的相应评估，包括富集图 (d)、背景抽样 ROC-AUCs (e) 和重排负样本 ROC-AUCs (f)。 g–i. 零样本设置下的相应评估，包括富集图 (g)、背景抽样 ROC-AUCs (h) 和重排负样本 ROC-AUCs (i)。虚线箭头表示 PanPep 与对照组之间的显著性能差异。适配 PanPep 与 PanPep 元学习器之间的统计显著性通过配对双侧 Student t 检验在十次再现模型 (n = 10 次独立再现测试) 上评估。箱线图由最小值和最大值 (须端点) 定义，箱体表示四分位间距 (25–75 百分位)，中线表示中位数 (50 百分位)。

为探究PanPep泛化能力的来源，将独立数据集分为两个子集：（1）未见肽与PanPep训练库中的TCRβ配对（即这些TCRβ出现在PanPep的训练数据中）；（2）未见肽与PanPep库中未出现的新TCRβ配对（未知–未知情况），构成对真正新组合的更严格泛化测试。在这一更具挑战性的情境下，PanPep的性能显著下降，在分类和虚拟筛选指标上均接近随机猜测，其元学习器及其他控制工具亦表现相似。这一差距表明，PanPep的性能在很大程度上依赖于先前学习的肽和TCRβ库，其零样本预测在脱离上下文的应用中仍然脆弱。

2.2 训练层面可重复性

案例3：重新训练PanPep并在独立数据集上评估。通过对原训练集肽进行十折交叉验证重新训练模型权重，检验训练层面可重复性，并评估重训练模型是否能持续实现与原始模型相似的性能。该过程生成了十个独立训练的PanPep模型，每个模型在相同的独立测试数据集上进行评估。

在虚拟筛选评估中，PanPep在各项指标上持续取得优异表现，包括早期成功率、命中率和BEDROC分数。多数、少样本和零样本组的分类结果显示，十个重现模型均稳定优于DLpTCR和ERGO-II。虽然原始PanPep模型的性能处于十个重现模型范围内，但各模型间存在较大差异，表明PanPep虽可重复，但其性能对训练数据划分敏感。此外，两种负例抽样策略下的分类性能差距显示，PanPep在分布外负例上仍存在挑战。十个重现模型中，不含额外NTM参数的PanPep-meta持续优于PanPep-distil，提示PanPep的蒸馏过程可能需要进一步优化，以充分发挥其在可重复应用中的潜力。

图5｜再现 PanPep 在肽段–TCRα 结合场景下的性能 a–c. 多数样本设置下十次再现的富集图 (a) 以及使用背景抽样 (b) 和重排负样本 (c) 的平衡分类 ROC-AUCs，比较 PanPep 任务适配模型与其元学习器。 d–f. 少样本设置下的相应评估，包括富集图 (d) 以及使用背景抽样 (e) 和重排负样本 (f) 的平衡分类 ROC-AUCs。 g–i. 零样本设置下比较 PanPep 蒸馏模型与元学习器的评估，包括富集图 (g) 以及使用背景抽样 (h) 和重排负样本 (i) 的平衡分类 ROC-AUCs。虚线箭头表示 PanPep 与对照组之间的显著性能差异。适配 PanPep 与 PanPep 元学习器之间的统计显著性通过配对双侧 Student t 检验在十折再现模型 (n = 10 次独立再现测试) 上评估。箱线图由最小值和最大值 (须端点) 定义，箱体表示四分位间距 (25–75 百分位)，中线表示中位数 (50 百分位)。

2.3 肽–TCRα结合识别的重用性

案例4：将PanPep扩展至肽–TCRα结合。TCRα链辅助肽–MHC识别，但不足以形成强结合。公共TCRα数据有限，使肽–TCRα结合成为测试PanPep扩展性的少数据挑战。基于DLpTCR和ERGO-II研究构建了PanPep-TCRα数据集，排除结合肽少于三条的肽以满足元训练要求。使用不同采样策略进行十折交叉验证，仅与DLpTCR对比，因为ERGO-II不支持TCRα预测。

在多数组中，任务适应的PanPep模型在富集曲线、命中率和BEDROC分数上与DLpTCR竞争力相当。平衡分类评估的ROC-AUC和PR-AUC显示类似趋势。值得注意的是，在重洗负例策略下，PanPep保持预测能力，而DLpTCR表现不佳。少样本组中，PanPep优势有限，仅四个适应模型在BEDROC上优于DLpTCR。零样本设置下，两者富集效果相当，但PanPep在分类指标上略落后，可能因训练数据量小且多样性低（156个肽因结合肽不足三条而被排除）。此外，十个模型间性能差异较大，表明数据稀缺也限制了肽–TCRα预测的稳健性。

2.4 肽–TCRαβ结合识别的重用性

案例5：将PanPep扩展至肽–TCRαβ结合。CDR3α和CDR3β环共同形成肽识别和稳定结合肽–MHC复合物的功能界面。然而，大多数公共数据集仅提供TCRβ信息，增加了肽–TCRαβ结合预测的难度。一种可行方法是结合单独的肽–TCRα和肽–TCRβ预测器推断肽–TCRαβ相互作用。为测试PanPep在实际生物学背景下的重用性，将TCRα和TCRβ数据训练的十个十折重现模型加权组合，生成肽–TCRαβ预测器。

遵循DLpTCR和ERGO-II协议，在源研究的肽–TCRαβ测试集上评估模型。首先对多数组和少样本组进行任务适应。多数组仅含一个肽，其中DLpTCR在虚拟筛选指标上优于PanPep和ERGO-II。然而，大多数PanPep模型在任务适应后超越ERGO-II，表明加权融合和任务特定适应有效整合了TCRα和TCRβ信息，分类结果亦一致。少样本组中，大多数PanPep模型优于对照工具，富集AUC提升约6%，ROC-AUC提升约4.3%。零样本组中，PanPep仍保持明显优势，富集AUC约提升20%，ROC-AUC约提升11.1%，尽管PanPep-distil表现不及PanPep-meta。尽管取得这些提升，PanPep在10%早期富集下峰值性能约为0.24 AUC，ROC-AUC和PR-AUC约为0.65，表明肽–TCRαβ结合预测在真实生物学情境中仍是一个未解决的挑战。

图6｜再现 PanPep 在肽段–TCRαβ 结合场景下的性能 a–c. 多数样本设置下的富集图 (a) 以及使用背景抽样 (b) 和重排负样本 (c) 的平衡分类 ROC-AUCs，比较 PanPep 任务适配模型与其元学习器。 d–f. 少样本设置下的相应评估，包括富集图 (d) 以及使用背景抽样 (e) 和重排负样本 (f) 的平衡分类 ROC-AUCs。 g–i. 零样本设置下的相应评估，包括富集图 (g) 以及使用背景抽样 (h) 和重排负样本 (i) 的平衡分类 ROC-AUCs。虚线箭头表示 PanPep 与对照组之间的显著性能差异。适配 PanPep 与 PanPep 元学习器之间的统计显著性通过配对双侧 Student t 检验在十次再现模型 (n = 10 次独立再现测试) 上评估。箱线图由最小值和最大值 (须端点) 定义，箱体表示四分位间距 (25–75 百分位)，中线表示中位数 (50 百分位)。

3 讨论

研究表明，使用提供的模型权重、数据和训练协议可以重现PanPep的报告性能。除了分类评估外，还对其在虚拟筛选情境下的性能进行了全面评估。与两种对照工具相比，PanPep在元学习器、少样本和零样本设置中显示出明显优势，尤其是在包含新释放抗原及其TCR结合肽的独立数据集上，验证了其对少量或未知TCR结合肽的未见抗原的泛化能力，这是该领域的关键瓶颈。除了重现性能外，还成功利用PanPep代码构建了肽–TCRα和肽–TCRαβ结合预测器，将其应用范围扩展到更具生理相关性的情境，凸显了PanPep在抗原–TCR相互作用建模方面的显著进展。

研究也揭示了PanPep当前设计的若干局限性。首先，PanPep在TCR结合肽的早期富集方面有限（例如，在虚拟筛选前0.1%的表现），表明其尚未准备好用于实际抗原–TCR筛选。这一局限主要由模型容量、网络深度和预训练设计的综合影响造成。其次，PanPep的性能在很大程度上依赖从背景抽样负例中学习到的TCR模式，这导致其对负例抽样敏感，在重洗负例基准中表现下降，因为重洗生成的困难负例更接近真实结合肽，对泛化提出更严格的挑战。第三，在未见肽–未见TCRβ组合上性能显著下降，可能与元训练期间肽覆盖不足及模型架构简单导致的建模能力受限有关。最后，PanPep的零样本蒸馏未能持续优于元学习器，提示微调过程中可能存在预学习知识退化现象（灾难性遗忘）。当前PanPep将所有任务特定模型蒸馏为仅三个虚拟表示，可能无法充分捕捉任务空间的多样性，从而限制对新任务的适应性。

未来发展方向可借鉴分子基础模型中的扩展规律，通过增加模型和数据规模以及使用无监督学习策略（如掩码语言模型或自回归建模）提升氨基酸的序列上下文表示。这些模型无需依赖任务划分，可促进更广泛的泛化。基于大规模语料的抗原和肽表示可为元学习和零样本任务建模提供更稳健支持。此外，弹性权重整合和参数高效微调等技术可在适应过程中保持泛化能力并减轻灾难性遗忘。建议开发结合广泛序列库覆盖与代表性重洗肽–TCR配对，同时排除交叉反应样本的负例抽样策略，以正则化模型训练、减轻对肽或TCR特异性特征的过拟合，并增强元学习和任务适应的稳健性。

这些发现表明，当前肽–TCR结合模型在分布内设置下性能强劲，但在分布外数据评估中稳健性有限。现有肽–TCR结合注释来源于不同环境、设备、实验方案和操作人员的异质实验，这可能引入批次效应，使模型捕获数据集特定偏差而非可泛化结合原则，从而影响模型稳健性评估。基准测试中，模型性能在不同负例抽样策略和指标下存在明显差异。虚拟筛选方法跳过负例抽样，特别适合发现单个肽的TCR结合肽，例如识别针对新型肿瘤新抗原的TCR。在全库筛选计算开销较大时，可通过大N折交叉验证结合背景抽样负例进行快速近似评估，折数越高与前k名富集相关性越强，但无法完全捕捉前列富集。相比之下，重洗负例分类适用于区分多个肽的TCR结合肽，并支持如识别新抗原反应性TCR用于个性化免疫治疗的应用。

基于这些评估，建议在已知少量结合肽的情况下，使用PanPep从提供的TCR库中识别特定肽的TCR结合肽，通过元学习器适应生成肽特异预测器。当关注自定义TCR库时，可先微调元学习器，再进行肽特异性适应。在无已知结合肽情况下，元学习器仍可在零样本设置下优先筛选有限候选TCR进行实验验证，新验证的结合肽可用于进一步优化模型，实现更广泛和可靠的预测。该流程可通过PanPep代码库实现，在安装依赖后可直接执行，每对肽–TCR推理时间达到纳秒级。PanPep还扩展支持虚拟筛选及TCRα和TCRαβ预测任务，这些扩展在独立代码库中提供，包括额外用例、教程和多GPU并行推理支持。扩展框架也为未来抗原–TCR结合预测器及相关模型（如HLA–抗原、HLA–抗原–TCR及蛋白–蛋白相互作用）评估奠定基础。

研究显示，肽–TCRαβ结合预测在真实生物学情境中仍是未解决的挑战，原因在于基础生物学和建模问题本质上复杂。从生物学角度看，当输入不完整时（仅TCRα或TCRβ），可能存在理论预测精度上限，因无法完全决定结合特异性。此外，肽识别不仅依赖配对TCRαβ序列，还受HLA等位基因、抗原呈递背景、肽间交叉反应及实验异质性影响。从计算角度看，当前结果表明仍有较大改进空间，小模型可能无法捕捉结合的高阶决定因素。未来，通过更大规模基础模型、更多高质量数据、更深层次架构和更强预训练策略，有望实现更准确、可泛化且实用的预测器。