Nature 2026 | 迈向智能化与微型化的药物递送装置
今天介绍的是一篇发表于 Nature 的综述,聚焦智能化与微型化药物递送装置的发展。文章围绕生物电子学、材料科学、微纳制造与人工智能的交叉融合,系统梳理了这类装置的基本类型、设计原则与关键技术,并重点讨论了AI在药物开发、装置制造、数据处理和闭环控制中的作用。文中还结合癌症、糖尿病、疫苗接种和创面管理等场景,展示了IMDDDs在精准给药、实时响应和个体化治疗中的广阔前景,也指出了其在生物相容性、稳定性、规模化制造与临床转化方面仍面临的重要挑战。
Wei, X.; Buse, J. B.; Chen, H.; Desai, T. A.; Stevens, M. M.; Traverso, G.; Langer, R.; Gu, Z. Towards Intelligent and Miniaturized Drug Delivery Devices. Nature 2026, 651 (8107), 897–908. https://doi.org/10.1038/s41586-026-10221-3.
0 摘要
生物技术、人工智能、电子学与材料科学交叉领域的进展，正在重塑药物在体内递送的方式。智能化与微型化药物递送装置(IMDDDs)利用这些技术，实现更精确的药代动力学调控、靶向分布与可编程释放，同时降低毒性并提升患者依从性。与传统方法不同，IMDDDs能够整合实时传感与自适应控制，从而使给药过程更加精准，并能够更灵活地响应不断变化的生理状态。
这篇综述概述了该类装置的关键类别与设计原则，重点介绍了可用于提升性能的人工智能技术，讨论了其在癌症、糖尿病、心血管疾病、疫苗接种等领域的潜在临床应用，并分析了转化过程中面临的挑战与机遇。通过将工程创新与临床需求结合起来，IMDDDs展现了下一代药物递送技术的发展方向。
图1｜IMDDDs的组成部分与类别示意图。 图中展示了代表性治疗装置、装置组成材料、药物释放机制、给药方式、装置类别以及药物释放曲线。通过整合控制模块〔例如生物电子模块和响应模块〕与释放模块〔例如可穿戴系统、植入式系统、原位作用系统和非接触系统〕,IMDDDs能够实现对小分子治疗药物、生物大分子、病毒、细胞,甚至类器官/组织的智能和/或高效递送,用于疾病治疗,也可用于避孕或疫苗接种。IMDDDs的典型类别包括:柔性电子贴片、微针装置、渗透泵、核壳颗粒、无线控制植入式装置、隐形眼镜以及可吞服装置。
1 引言
患者用药管理始终是临床治疗中的核心挑战之一。复杂的给药方案常常导致依从性不足,进而影响治疗效果。与此同时,药物在较长时间尺度内的稳定性也是一个关键问题,因为药物降解不仅会削弱疗效,还可能带来潜在毒性,对患者健康构成显著风险。这些彼此关联的问题,都会成为实现最佳治疗结局的重要障碍。
用于药物递送的生物医学装置,提供了一类高度精密的工具,能够实现高效、靶向的药物给药,并具备精确调控释放过程的潜力。近年来,这一领域的发展受到多种技术汇聚的推动,包括人工智能(AI)、3D打印、微纳制造、材料科学、生物电子学以及生物界面工程,由此催生了智能化与微型化药物递送装置(IMDDDs)。与主要通过自下而上策略制备的微米和纳米尺度递送制剂不同,例如自组装脂质体、脂质纳米颗粒或微球,IMDDDs通常采用自上而下的方法制造,其尺寸一般处于毫米到厘米范围。这类装置还可以整合智能材料与先进算法,以多种模式精确控制药物释放,包括长效递送、靶向递送、信号触发递送、闭环递送和程序化递送(图1)。此外,IMDDDs还能够提升药物稳定性,而其紧凑的小型化特征也显著改善了患者依从性。
这篇综述从视角分析的角度出发,首先依据集成控制模块的类型以及基本设计原则,对IMDDDs进行分类。随后介绍人工智能辅助的药物递送装置设计与制造,并概述多种由AI驱动的IMDDDs形式。在此基础上,进一步梳理这类装置在临床中的多样化应用,重点讨论其在癌症治疗、代谢性疾病管理、疫苗接种及其他治疗领域中的潜力。最后,文章总结了将决定IMDDDs未来发展与临床实施的挑战和机遇。
图2｜IMDDDs集成模式及典型代表的示意图。 a,生物电子治疗装置,包括植入式微芯片、智能创伤敷料、无线诊疗一体化隐形眼镜以及可穿戴离子导入贴片。b,物理触发执行器,包括清除黏液的机器人胶囊、渗透式微针装置、自定向毫米级施用器以及腔道展开式微针注射器。c,理化响应装置,包括控释微粒、智能胰岛素微针装置、葡萄糖响应型导管组合装置以及聚合物膜包裹药物晶体。ROS,活性氧。d,活体装置,包括细胞集成微针装置、冻干淋巴结、生物电子植入物以及多孔膜腔室装置。
2 装置类别
根据所集成控制模块的性质,IMDDDs可分为四大类:生物电子治疗装置、物理触发执行器、理化响应装置以及活体装置(图2)。
2.1 生物电子治疗装置
生物电子治疗装置将微电子元件和生物传感器集成到可穿戴或植入式系统中,利用电信号控制药物释放,同时实现精准的生理监测和闭环递送。一个典型的闭环生物电子系统通常包含三个关键组成部分:用于生理监测的传感器、用于数据处理的数字连接模块,以及用于受控释放的药物储库。与依赖预设时间表和固定剂量的开环给药方法不同,这类系统能够基于实时生理反馈,动态地按需给药。
电触发药物执行器是实现生物电子治疗装置的重要基础,其特点在于控制精确、响应迅速且具有可编程性。这类电触发系统可通过多种机制实现受控释药,包括电化学反应以及对材料结构或环境条件的调节。在这一领域中,导电聚合物是关键材料类别,典型代表包括聚吡咯、聚(3,4-乙烯二氧噻吩)和聚苯胺。这些聚合物能够通过对氧化还原状态的受控切换来促进药物释放。除导电聚合物外,电穿孔和离子导入等电学方法也已在递送系统中展现出良好效果。
除了直接的电激活方式之外,这类系统还可以将电能转化为其他非电子形式,例如光、磁、热和机械力,以进一步触发药物释放。闭环生物电子治疗装置能够通过血液、汗液、组织间液、泪液和唾液等多种生物体液,监测人体化学组成。在糖尿病管理中,实时葡萄糖监测已经推动了创新解决方案的发展,例如商业化连续血糖监测系统,以及在检测到高血糖后触发胰岛素释放的微针装置。
不过,由于生物学变异性的存在,温度、阻抗、生理压力和电生理信号等物理参数,通常比生化信号更加稳健。因此,这一思路常用于创面护理。烧伤和糖尿病溃疡等情况往往伴随着温度、pH值和皮肤阻抗的特征性变化,由此推动了多种先进可穿戴装置的发展,包括智能绷带和创伤敷料,以提升创面管理效果。类似地,无线治疗型隐形眼镜可通过监测眼压实现抗青光眼药物的按需释放。在神经学领域,可穿戴设备能够识别癫痫发作触发的脑电图信号,并激活柔性植入装置,从而实现皮下药物的即时释放。
2.2 物理触发执行器
物理触发执行器能够响应特定的外部非电刺激,例如机械、声学、热、光学和磁信号。机械触发执行器主要对外部机械刺激作出响应,包括压缩力、拉伸力、剪切力或超声,从而激活药物释放。利用预存机械力的机制,例如压缩弹簧,在微针注射中表现出良好效果,并且可以进一步集成到可吞服的胃肠道装置中。例如,一种受头足类动物启发的喷射装置,可借助弹簧或压缩二氧化碳气体,将药物递送至胃肠组织。近期开发的一种由渗透压驱动的可穿戴药物递送装置,则能够在24小时内实现稳定而连续的释药。除此之外,电化学反应也能够产生气体压力,用于驱动无线植入系统中的药物释放。
声触发药物执行器通常利用超声空化效应、热效应以及机械力来诱导药物释放。热触发系统则依赖于整合在可穿戴、植入式或可吞服装置中的温敏材料实现释药。其加热方式包括焦耳加热、磁热效应和光热效应,并可同时适用于有线和无线系统。光触发执行器利用对特定波长敏感的材料或分子,在光照作用下促使包封层或前药释放药物,其突出优势在于可通过对光照位置的精准控制实现较高的空间分辨率。磁驱动执行器则借助外部磁场诱导磁性药物封装层发生结构变化,从而在非侵入条件下穿透组织并实现释药。磁场还可进一步用于机械激活专门设计的泵系统,服务于皮下或植入式给药治疗。
尽管将多种触发机制组合起来有望进一步提升给药精度,但这类策略也会带来制造复杂性、质量控制以及作用可靠性方面的挑战。同时,频繁依赖外部刺激激活,也可能增加患者及照护者的负担。未来的发展方向,一方面在于提高载药系统的稳定性,另一方面则在于优化多模态协同响应的效率。
2.3 理化响应装置
内源性的理化信号同样可以被直接用于精准治疗。这类系统主要依赖于对生理环境中信号的检测、响应或转化。其设计策略通常围绕三类生物触发因素展开:离子变化、小分子波动以及生物分子相互作用。生理液体和黏膜表面广泛存在的
pH变化反映了
除葡萄糖响应外,还有一些系统利用特异性的分子相互作用,例如三磷酸腺苷(ATP)与其适配体之间的高亲和力结合,或者采用对缺氧敏感的基团〔如硝基、醌基和偶氮基〕。对活性氧响应的装置也是这一领域中的重要类别,它们通过引入氧化敏感组分〔例如苯硼酸酯和硫缩酮〕来实现按需释药。
材料降解则为控制药物释放动力学提供了一个可调参数。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)就是典型例子,通过调节其分子量和组成,可以实现程序化和脉冲式疫苗释放。此外,通过调整装置的组成成分及其相对比例,也能够进一步调节释药动力学。例如,一种由聚乙烯醇(PVA)和聚乳酸制成的可穿戴护齿器装置,能够实现从数天到数周不等的定制化释放曲线。
不过,单一响应基元往往会受到不同环境参数的激活,从而带来非特异性释药的风险。酶由于能够在温和条件下催化高度特异性的反应,因此可以在一定程度上解决这一问题。例如,凝血酶特异性切割肽可将治疗分子共价连接到医疗装置上,从而避免药物发生非特异性泄漏。然而,理化响应装置在临床转化中仍然面临诸多挑战,主要原因在于生理环境本身的复杂性以及患者个体差异较大,这使得理论模型或模拟结果与实际临床药理反应之间往往存在偏差。
2.4 活体装置
将活的治疗性组分整合进IMDDDs,从而构建“活体装置”,正在成为一个新兴方向。这些组分包括哺乳动物细胞、细菌以及更复杂的类器官或组织。开发这类系统时,需要精心设计,以维持这些敏感生物组分的存活性和功能性。活体装置的制造依赖于对物质交换〔例如氧气和必需氨基酸〕以及环境条件〔例如pH和温度〕的精确控制。
带有多孔膜覆盖腔室的装置是一种有效策略。这类系统通过精确分布的孔道,实现内部与外部环境之间的双向交换。膜孔大小对活体装置的功能至关重要。通常情况下,孔径小于
此外,活体装置中特殊的微结构特征,例如微孔、微沟槽和微柱,为治疗细胞的黏附和生长提供了必要空间。这些工程化结构能够有效模拟细胞外基质复杂的三维架构,从而支持细胞在多维空间中的扩增。支架与微针的整合可进一步增强装置功能,而表面修饰则有助于优化活性治疗组分在生物系统中的相互作用与递送效率。
对于这类装置的植入而言,机械强度和生物相容性是两个关键变量。机械强度决定了装置在复杂生物环境中抵抗多种外力、保持结构完整性的能力。生物相容性则受到材料性质、植入部位、周围环境以及具体临床应用场景的共同影响。提高装置生物相容性不仅包括避免毒性或免疫反应,还包括尽量减少坏死等不良宿主反应。相关策略包括选择抗纤维化材料、进行材料改性、表面处理以及仿生设计等。
图3｜AI增强IMDDDs。 AI主要通过三种方式增强IMDDDs的设计与制造:AI辅助药物开发、装置设计与制造,以及数据处理。这种整合推动了多种AI驱动型IMDDDs的形式与应用发展,包括闭环系统、个体化平台以及用于靶向递送的微型机器人。UAV,无人机。
3 AI增强IMDDDs
人工智能技术涵盖机器学习、深度学习和高级算法,正在科学研究与日常生活中带来前所未有的变革。在药物递送领域,AI通过提升精确性、实现个体化以及改善给药过程的实时控制,正在重塑传统方法。这些进展正从根本上引导IMDDDs的设计与性能优化,为靶向化、增强化和个体化递送开辟新的方向(图3)。
4 AI辅助的IMDDDs设计与制造
AI辅助的IMDDDs在设计与制造层面带来了三方面创新,其影响贯穿药物与装置的设计、制造,以及递送功能的控制与优化。
4.1 AI辅助药物开发
在药物发现领域,深度学习等AI算法已被广泛应用于靶点识别和虚拟筛选。例如,一种基于遗传特征开发的深度学习模型,能够显著增加可预测靶点的数量。虚拟筛选则利用计算工具和机器学习,预测基于配体的活性并解析受体-配体相互作用中的复杂模式,从而提高命中化合物识别的效率。
AI技术同样被用于药物设计,以优化药物分子结构及其ADMET〔吸收、分布、代谢、排泄和毒性〕性质。例如,PockerFlow模型能够在蛋白质结合口袋约束下,生成经过实验验证具有活性的新型化合物。包括变分自编码器、循环神经网络(RNN)、生成对抗网络、图卷积网络和强化学习在内的多种AI模型,都已被广泛用于优化结合亲和力和ADMET性质。OptADMET这一网络平台则借助数据驱动的化学转化规则和历史实验数据,对32种不同的ADMET性质进行优化。
此外,AI还可通过预测毒性风险和优化联合用药方案来进一步提升药物安全性。计算毒理学以及其他计算方法,也为个体化给药方案预测开辟了新路径,从而减少对湿实验检测的依赖。值得注意的是,化合物的释放模式和药代动力学性质,还可以通过调节药物结构及其与制剂或装置之间的相互作用来进行优化。
4.2 AI辅助装置制造
借助AI强大的数据处理能力,研究者还能够构建面向特定需求的多参数模型,自动生成优化后的药物制剂和装置结构。例如,AI算法可以分析药物的理化性质和释放动力学,快速筛选最优制剂,同时评估其与不同递送装置的兼容性,从而加速研发并降低成本。与此同时,基于AI的建模与仿真还能够提升载药能力、释放精度和装置稳健性等关键参数。
例如,全连接神经网络和卷积神经网络(CNN)已被用于优化微流控装置中的端口尺寸、样品流速、液滴大小和反应动力学。另一个由AI引导的平台则能够预测生物材料的最佳结构特征,用于设计抗菌水凝胶装置。除了设计层面之外,AI技术还被整合进制造过程之中,体现在自动化生产、智能检测和自适应管理等方面。尤其是3D打印,已经成为个体化生物医学装置制造的关键技术,而AI算法可用于实时监测、调整并预测打印条件。例如,借助深度学习辅助的图像分析技术,能够筛选出结构均一的水凝胶,从而优化其3D打印过程。
结合机器学习的计算机视觉系统,还能够实时识别制造缺陷,并将这些信息反馈至生产流程中,以提升质量控制水平以及批次间一致性。数字孪生技术则通过虚拟仿真与实际生产的动态比对,实现对工艺参数的精确控制,从而提高制造过程的稳定性和可靠性,为大规模生产奠定基础。通过整合多种测试模式获得的数据,AI算法还能够构建预测模型,对装置性能进行全面评估,提升测试效率和准确性。此外,AI模型还能够处理复杂的药物释放动力学过程,识别突释和缓释等关键特征,并预测不同生理条件下的释放行为。
4.3 AI辅助数据处理
凭借强大的数据处理能力,AI显著提升了医学数据分析的准确性、效率和自动化水平。例如,深度学习方法能够从脑电图数据中识别关键信息,用于脑部疾病分类、疾病检测、情绪识别、睡眠分期以及精神健康障碍干预。对于心电图信号,AI算法可以检测异常模式,从而服务于心律失常分类、缺血评估以及心源性猝死的早期预警。尽管深度学习模型的可解释性仍然有限,但尤其是CNN和RNN,已经展现出对这些生理信号进行转换和/或提取潜在特征的能力,从而为基于数据驱动的药物递送决策提供重要支持。
血压是一种动态且非线性的生理信号,传统袖带式测量方法难以实现连续监测。CNN、RNN和长短期记忆网络等深度学习模型,已被用于构建端到端的血压估计框架,从而实现连续、无创的血压监测。血糖监测则是糖尿病管理中的关键环节。将AI算法与连续血糖监测数据结合,可以优化血糖预测和个体化干预。例如,一种基于强化学习算法的AI系统能够通过分析患者模型与血糖水平之间的交互,学习最优的胰岛素治疗策略。
AI模型在多种医学影像模态中同样展现出优异表现,包括计算机断层扫描、磁共振成像、超声和内镜,显著提高了诊断的准确性和效率。例如,一种结合CNN和RNN的深度学习网络架构,能够从计算机断层扫描图像中表征不同器官在多个时间点上的肿瘤病灶,从而评估转移性结直肠癌的治疗效果。与此同时,AI驱动的自动语音识别也在迅速改变医疗实践。基于深度学习的语音系统不仅可以实现准确的语音转文本,辅助临床文书记录,还能够通过分析声音特征支持疾病筛查和诊断。
5 AI驱动型IMDDDs的代表形式
5.1 AI驱动的闭环IMDDDs
AI驱动的闭环装置将智能传感、实时数据分析和自主给药整合在一起,能够根据患者的生理状态动态调节给药方案,从而改善治疗结局并减少不良反应。AI驱动的闭环胰岛素递送系统结合连续血糖监测和机器学习算法,分析实时血糖数据并预测未来变化趋势,从而动态调整胰岛素输注速率。例如,Medtronic的MiniMed 780G系统利用AI算法每5分钟调整一次胰岛素剂量,使患者处于目标血糖范围内的时间提升至80%以上。一种基于虚拟平台训练的k近邻决策支持系统,还可帮助识别1型糖尿病患者存在问题的血糖模式,其与内分泌科医生判断的一致性达到67.9%。此外,集成AI的可穿戴微针装置还能在高血糖状态下自主经皮释放胰岛素,减轻患者主动干预的负担。
在癫痫和神经退行性疾病等神经系统障碍中,AI也已被广泛用于诊断和治疗。当AI算法快速检测到癫痫发作时,系统便可依据发作状态自适应地释放药物。经过训练的AI模型还能够评估干预措施的效果,并生成准确且及时的反馈。
糖尿病足溃疡等慢性创面愈合缓慢,而传统敷料无法根据创面状态动态响应。基于大量创面图像、相关生物标志物数据和临床记录训练的机器学习模型,可以提高创面诊断效率、预测并发症并优化敷料材料。进一步地,整合了生物传感器〔用于检测pH、温度、湿度或炎症标志物〕的AI智能创伤敷料,还可以评估感染风险,并按需释放抗生素或生长因子。此外,由比例-积分-微分算法控制的闭环药物输注装置,还能根据实时药物浓度监测结果调节输注速率,将化疗药物浓度维持在治疗窗口内,以提高疗效并降低毒性。
5.2 AI驱动的个体化IMDDDs
由先进计算机视觉算法驱动的图像识别技术,能够自动分析视觉数据,实现目标检测、对象识别和场景分析。这些能力正日益应用于IMDDDs,依据图像支持的患者个体生理状态评估来推动个体化治疗。例如,兼容智能手机的皮肤镜能够获取色素性病变的交叉偏振图像,再结合喷墨打印技术,即可精确制造治疗贴片,并根据病变严重程度和解剖位置灵活调节药物剂量与分布模式。
图像识别还推动了自主药物递送系统的发展。在紧急情况下,搭载载药装置的无人机可以借助视觉识别模型自主识别并定位患者,随后通过触发载药装置实现快速治疗干预。与此同时,诸如Medtronic的PillCam和SmartPill等智能可吞服视频胶囊,能够对胃肠道进行实时成像,为未来的图像引导口服治疗奠定基础。
此外,语音识别作为另一类重要的AI技术,也为医疗场景中的直观、免手操作交互提供了可能。这项技术能够改善患者教育、监测和沟通,并有望整合进药物递送平台中。支持语音的系统可以通过个体化语音指令帮助安排用药时间和调整剂量,尤其适合老年人以及运动障碍患者。一个模拟耳蜗毛细胞的仿生人工纤毛阵列,已经证明可以在无电条件下直接识别声学频率。这类装置能够在特定频率声刺激下释放不同类型的药物,从而实现共振响应型药物递送。
5.3 AI驱动的药物递送微型机器人
微型机器人在药物递送中展现出巨大应用潜力,而AI的引入使其能够适应动态环境并执行复杂医疗任务。AI算法可以帮助微型机器人实现跟踪和定位,提升其准确性与可靠性,从而推动微型机器人导航的发展。例如,一种基于Q学习的导航方案被用于引导光驱动微型机器人在存在障碍物的环境中前进;经过400多次训练后,控制器成功引导微型机器人克服布朗运动影响,到达目标位置。
由于单个微型机器人的能力有限,群体控制对于药物递送应用尤为关键。一种基于深度学习的集群控制器,实现了针对微型机器人群的实时递送规划和自主环境适应。另一种AI驱动的磁导航系统则能够识别微纳机器人、分析其运动轨迹,并通过无线方式引导其到达目标位置,实现了基于视觉的磁驱动与图像处理之间的衔接。此外,还有研究利用进化算法设计活体机器人,显示出其在体内安全递送药物方面的潜力。
尽管AI在药物递送中的前景十分广阔,但相关应用仍面临关键挑战。有效的AI模型通常需要基于大规模、高质量数据集进行训练。医学数据中普遍存在的系统性偏差,例如社会经济背景、种族、年龄和性别差异,都可能削弱AI模型在不同患者群体中的表现。因此,建立全面、质量可控且可重复的数据库,对于提升模型的泛化能力和可靠性至关重要。与此同时,由于AI在IMDDDs中的应用仍处于起步阶段,相应的监管框架和流程也亟待建立。制药行业、医疗器械行业与监管机构之间的协作,将是确保AI驱动递送技术安全、有效实施的关键。
6 IMDDDs的临床应用
这一部分介绍了IMDDDs在多种医学适应证中的应用实例,近期具有代表性的装置列于补充表1。
6.1 癌症治疗
将抗癌药物精准而高效地递送至肿瘤部位,对于治疗结局至关重要。然而,传统方法〔包括化疗、放疗和手术〕以及靶向治疗和免疫治疗,仍然面临诸多挑战,例如治疗反应不理想、副作用严重以及患者依从性不足。近年来,相关装置取得了多方面进展,包括用于局部递送抗CD47抗体的喷雾凝胶技术、用于递送TGFβ的免疫调节大孔支架,以及用于递送紫杉醇和顺铂的3D打印植入式装置。
生物支架植入物可作为细胞药物递送载体,尤其适用于嵌合抗原受体T细胞〔CAR T细胞〕。这类支架提供了一个三维环境,有利于细胞存活、相互作用、黏附、增殖和迁移。进一步通过抗CD3、抗CD28和抗CD127抗体进行表面修饰,还能增强CAR T细胞在肿瘤内的存活和增殖。此外,装载CAR T细胞的镍钛合金微网植入物可附着于肿瘤表面,使CAR T细胞峰值密度达到传统T细胞注射方式的232倍。除合成材料外,冻干淋巴结也可作为支架支持CAR T细胞持续发挥活性,显示出天然器官或组织作为活体装置的潜力。
贴片装置已在小分子化疗药物〔如多柔比星、多西他赛和顺铂〕以及免疫检查点抗体药物〔如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4〕中显示出疗效。将微针与冷大气压等离子体结合,还能够增强治疗深度和治疗效果。更先进的设计则引入了生物正交催化特性,利用微针中的钯纳米颗粒在原位激活多柔比星前药。进一步地,负载细胞药物〔包括CAR T细胞和树突状细胞〕的微针装置,相比传统静脉注射或瘤内注射,已展现出更强的抗肿瘤效果。通过加入其他治疗因子,例如趋化因子CCL22以招募并转移调节性T细胞、改善肿瘤微环境,其疗效还可进一步增强。
与此同时,生物电子介导装置能够实现靶向递送,从而减少非特异性药物毒性,而无线控制技术的整合则显著简化了释药过程并提高患者依从性。一个典型例子是用于胶质母细胞瘤治疗的可植入无线电子装置,其集成了可响应远程指令的无线传感器和加热器,从而实现对药物释放方案的精确控制。将光动力治疗与光电装置及光敏剂相结合,还催生了用于肿瘤治疗的新型植入系统。这类装置可在术中操作〔如切开活检〕时以微创方式植入肿瘤部位,用于深部组织的光动力治疗。
6.2 糖尿病治疗
可穿戴胰岛素递送装置,尤其是经皮贴片,是糖尿病管理中最具代表性的IMDDDs之一。柔性电子贴片通过整合葡萄糖传感器和药物递送模块,能够实现实时监测与反馈。血糖监测主要依赖于对组织间液进行分析的微创电化学传感器,而药物给药则可通过电热、电渗泵或电子控制药物储库等机制实现。例如,商业化连续血糖监测系统与胰岛素泵的组合方案,利用皮下传感器持续监测血糖,并将数据传输至泵体,再通过算法调节胰岛素递送。除此之外,还开发出了双激素闭环贴片,能够在高血糖和低血糖状态下分别促进胰岛素和胰高血糖素的释放。
研究者还设计了靶向胃肠组织递送胰岛素的口服胶囊,以克服胃肠环境复杂和生物利用度低的问题。例如,一种受豹龟启发的可吞服胶囊能够自我定向并贴近胃肠组织,在1小时内通过微型刺柱递送胰岛素;另一种具有可展开臂的胶囊可将负载药物的微针展开至肠壁,同时保护胰岛素免受胃酸破坏;RoboCap则通过清除黏液并改善混合过程来提高胰岛素生物利用度。近期开发的一种受头足类动物启发的喷射胶囊装置,还能无需针头,自动将胰岛素等药物直接喷射至胃肠道内衬。
用于皮下胰岛素递送的生物电子植入物则提供了另一种有前景的策略。其中一个平台利用无线供能触发阀门结构发生电化学缝隙腐蚀,从而在10至30分钟内释放储库中80%的胰岛素。此外,含有工程化细胞的皮下植入物也可在无线电信号或手指按压产生的压电作用刺激下分泌胰岛素。将胰腺
6.3 疫苗接种
依从性不足是全球疫苗推广中的一个重要障碍。传统针筒注射式接种常因注射疼痛、恐针心理和操作复杂而受到抵触。吸入式疫苗接种由于具有非侵入性、不适感低以及对专业培训要求较少等优点,有助于提高患者依从性和疫苗覆盖率。这类药械组合产品通常将特定疫苗制剂〔液体或干粉〕与不同的气溶胶发生机制结合,例如干粉吸入器和雾化器。FluMist就是这一策略的代表,它通过鼻喷方式递送减毒活流感病毒黏膜疫苗。
微针装置也逐渐成为经皮下或肌内疫苗接种的重要替代方案,兼具微创和低不适性。与传统方法相比,这类装置引发皮肤刺激和感染的风险更低,研究显示70%至90%的人群更倾向于选择微针而非皮下注射针。相关技术已采用多种聚合物材料,包括PLGA、PVA、聚乙烯吡咯烷酮和透明质酸,并被设计用于递送灭活抗原、重组抗原以及mRNA疫苗。近期的一项创新是可溶解微针装置,其中装载了mRNA脂质纳米颗粒,借助专用打印机可在48小时内制备约100枚贴片。这类贴片即使在室温下存放数月后,仍可维持免疫反应效果,因此对资源受限地区的疫苗分发尤具价值。进一步的发展还包括单次贴片插入实现多种疫苗接种的能力。随着越来越多临床试验开展,基于微针的疫苗递送显示出很大的未来潜力。
6.4 其他疾病的治疗
在心血管疾病治疗中,柔性智能贴片可监测心脏电生理信号,并递送药物以降低心肌梗死风险。对于血管介入手术,增强型微针药物洗脱支架能够将药物靶向递送至更深层的血管组织,从而提高疗效并减少再狭窄。IMDDDs还能够封装细胞〔如心脏基质细胞、间充质干细胞和多能干细胞〕或腺病毒,以实现微创部署。借助响应性材料,IMDDDs可以在凝血酶水平升高等特定条件下实现精准释药。在血栓管理方面,由抗凝剂与聚合物构成、并通过可被凝血酶切割肽连接的贴片,能够在20分钟内快速释放肝素,同时降低自发性出血风险。
在创面管理中,IMDDDs凭借先进的监测和递送能力展现出明显优势。集成传感器可实时监测创面处的温度、pH、生物阻抗和炎症因子等物理化学信号,以评估创面状态。将这些传感器与药物递送模块结合后,闭环智能创伤敷料或贴片能够依据创面状况控制抗生素及其他药物的释放。若进一步整合电刺激或光疗,还可增强创面愈合效率。其他创新还包括可监测组织与缝线张力并同时释放药物或生长因子的生物活性缝线。可穿戴装置还能够封装干细胞等细胞组分,通过促进血管生成、组织重塑和免疫调节来加快愈合。
在避孕领域,基于微针的避孕装置可通过气泡分离机制将含药基质部署到皮下,从而实现左炔诺孕酮长达一个月的持续释放。由于每片成本低于1美元,这类装置为资源有限地区提供了一种可负担的解决方案。将其与可穿戴首饰整合后,用户接受度还可进一步提升。口服IMDDDs也同样显示出潜力,例如具有六个聚合物臂、可在胃内滞留的胶囊,能够持续释放左炔诺孕酮长达三周。
7 展望
IMDDDs的发展正进入一个具有变革意义的阶段,推动药物治疗迈向个体化、互联化和自适应的新范式。然而,正如框1所示,IMDDDs的临床转化仍然面临重重障碍,主要涉及性能可重复性、生物相容性以及制造工艺等问题。药物递送系统首先必须通过准确的释放速率和精确的剂量控制,实现预期治疗效果。对于慢性疾病管理,装置需要在较长时间内、在多种生理条件下维持一致的释药性能。对于急诊医学场景,装置则必须快速响应,并在短时间内准确释放适当剂量的药物,这对装置精确控制能力提出了更高要求。先进算法因此成为实现IMDDDs精准控制和提升疗效的关键支撑,并直接关系到治疗结果和患者安全。通过整合生物响应型智能治疗因子或制剂,AI算法能够构建精度和适应性更高的闭环调控体系,基于患者反馈实现真正个体化的给药。
装置可靠性也是临床评价中的关键因素,其内涵并不局限于结构刚性。这类装置必须能够在复杂生物环境中稳定运行,既要承受体液侵蚀,又要抵御组织排斥。刚性装置与软组织之间的机械不匹配,往往会在动态生理环境中导致界面脱离。将柔性电子学与软材料相结合,可以实现超薄设计和结构优化,从而保证贴合接触和稳定黏附。心脏起搏器就是长期可靠性方面的成功范例,在材料选择、装置封装和能量管理上都提供了重要启示。此外,生产过程本身也会影响装置可靠性。微机电系统和高精度3D打印等先进制造技术已广泛用于装置制备,而数字化制造流程与AI驱动质量检测系统的整合,则进一步提高了生产一致性并降低了临床失败率。
递送装置微型化是精准医疗和微创医疗的重要发展方向。但装置尺寸缩小往往会限制载药量,因此需要采用高载药密度材料,以提高单位体积的总体装载能力。微型化还对装置供能提出了更高要求,需要开发更高效的供能策略,例如无线能量传输和能量收集技术。与此同时,微型化药物递送装置的演进并不仅仅意味着尺寸减小,还要求集成多重功能,包括实时生理监测、自调节释药机制以及内置安全协议。许多装置直接与患者生理系统发生接口,因此必须全面考虑安全性。植入式装置常面临免疫反应,可能导致组织损伤或装置失效。生物相容性因此成为核心关注点,尤其需要尽量减少生物膜形成和纤维化。通过在可穿戴和植入式装置表面进行黏附性涂层修饰并整合释药系统,有望抑制生物膜和纤维组织形成。材料安全性同样适用于可穿戴和可消化装置,需要保证对皮肤和器官无毒。此外,装置安全还包括能量与通信管理。电池选择必须尽量减少对体内环境的干扰,并确保在意外情况下能够安全关闭。通信系统则需要兼顾快速灵敏与低延迟传输,同时通过稳健的安全措施保护患者隐私。
总体来看,药物递送装置正朝着更高整合度和更强智能化方向发展,并以患者为中心作为核心目标。在装置设计中引入蛋白质和核酸等天然生物分子作为载体,有望提升生物相容性并加速临床转化。这类生物分子材料通常具有较高的可编程性,从而有利于以类似软件设计的方式构建复杂功能装置。个体化治疗将是未来发展的重点,相关系统需要适应不同患者的生理特征、基因组信息和生活方式。AI的持续进步还将进一步增强这些系统,通过自主学习患者反应模式来优化药物释放时机与剂量。先进生物材料、3D打印、生物传感器、柔性电子学、脑机接口和微型机器人等前沿技术的整合,预计将持续提升装置功能并拓展其临床应用。这种技术汇聚对于应对阿尔茨海默病和帕金森病等年龄相关疾病尤为重要。
与此同时,实现广泛应用还离不开具备成本优势的制造方案。AI驱动的智能制造与自动化生产流程,为降低生产成本和缩短生产时间提供了可行路径,而耐用且经济的生物材料开发则有助于更可负担地扩大智能装置生产规模。借助数字孪生虚拟验证的AI支持小批量柔性生产模式,有望降低原本高昂的个体化装置生产成本,从而为长期用药场景提供更加经济的解决方案。